[发明专利]食欲素受体拮抗剂的固体剂量制剂

说明书

发明背景

食欲素类化合物(orexins)(下丘泌素类化合物(hypocretins))包含两种在下丘脑中产生的神经肽：食欲素 A (OX-A) (一种33个氨基酸的肽)和食欲素 B (OX-B) (一种28个氨基酸的肽) (Sakurai T. 等，Cell，1998，92，573-585)。人们发现食欲素类化合物刺激大鼠中的食物消耗，表明这些肽作为调节剂在调节摄食行为的中枢反馈机制中的生理学作用(Sakurai T. 等，Cell，1998，92，573-585)。食欲素类化合物调节睡眠和觉醒状态，这可能为发作性睡眠或失眠症患者开辟了新的治疗途径(Chemelli R.M. 等，Cell，1999，98，437-451)。还已经表明食欲素类化合物在唤醒、报酬、学习和记忆中发挥作用 (Harris，等，Trends Neurosci.，2006，29 (10)，571-577)。两种食欲素受体已经被克隆并在哺乳动物中被表征。它们属于G蛋白偶联受体的超家族(Sakurai T. 等，Cell，1998，92，573-585)：食欲素-1受体(OX或OX1R)对OX-A是选择性的，而食欲素-2 受体(OX2或OX2R)能够结合OX-A以及OX-B。假定食欲素类化合物参与的生理学作用被认为是通过作为食欲素受体两个亚型的OX 1受体和OX 2受体其中之一或两个进行表达的。

发现食欲素受体存在于哺乳动物脑中，并且科学文献表明它们可能涉及多种病理学，例如抑郁、焦虑；成瘾；强迫观念与行为的障碍；情感性神经症；抑郁性神经症；焦虑性神经症；心境恶劣障碍；行为障碍；情绪紊乱；性功能障碍；性心理机能障碍；性紊乱；精神分裂症；狂躁性抑郁；谵妄；痴呆；重度精神发育迟缓以及运动障碍例如亨廷顿氏病和图雷特综合征；进食障碍例如食欲减退、食欲过盛、恶病质和肥胖；成瘾性摄食行为；狂饮/ 清肠（purge）摄食行为；心血管疾病；糖尿病；食欲/味觉障碍；喷吐(emesis)、呕吐(vomiting)、恶心；哮喘；癌症；帕金森氏病；库欣氏综合征/疾病；嗜碱性细胞腺瘤；催乳素瘤；高催乳素血症；脑垂体瘤/腺瘤；下丘脑病；炎性肠病；胃运动障碍；胃溃疡；弗勒利希氏综合征；肾上腺垂体疾病；脑垂体病；肾上腺垂体机能减退；肾上腺垂体机能亢进；下丘脑性腺机能减退；卡尔曼氏综合征(嗅觉丧失，嗅觉减退)；功能性或精神性闭经；垂体机能减退；下丘脑性甲状腺机能减退；下丘脑-肾上腺机能障碍；特发性高催乳素血症；生长激素缺乏的下丘脑障碍；特发性生长不足；侏儒症；巨人症；肢端肥大症；扰乱的生物学和昼夜节奏；与疾病例如神经障碍，神经性疼痛和下肢不宁综合征相关的睡眠紊乱；心和肺疾病，急性和充血性心力衰竭；低血压；高血压；尿潴留；骨质疏松；心绞痛；心肌梗死；局部缺血性或出血性中风；蛛网膜下腔出血；溃疡；变态反应；良性前列腺肥大；慢性肾衰竭；肾病；葡萄糖耐量降低；偏头痛；痛觉过敏；疼痛；提高的或夸大的对疼痛的敏感度例如痛觉过敏，灼痛和异常性疼痛；急性疼痛；烧伤疼痛；不典型面痛；神经性疼痛；背痛；复合性区域疼痛综合症I和II；关节炎性疼痛；运动损伤性疼痛；与感染例如HIV相关的疼痛，化疗后疼痛；中风后疼痛；手术后疼痛；神经痛；喷吐，恶心，呕吐；与内脏疼痛相关的病症例如肠易激综合征，和心绞痛；偏头痛；膀胱失禁例如紧迫性失禁；对麻醉药的耐受或者对麻醉药的戒除；睡眠障碍；睡眠性呼吸暂停；发作性睡眠；失眠；深眠状态；时差综合征；以及神经变性障碍，包括疾病分类学上的疾病例如抑制解除-痴呆-帕金森病-肌萎缩复合症；苍球-脑桥-黑质退化；癫痫症；疾病发作以及其它与一般的食欲素系统机能不良相关的疾病。

式I的化合物：

I