[发明专利]用于治疗神经变性疾病的螺四氢‑苯并噻吩衍生物

说明书

本发明涉及螺四氢-苯并噻吩衍生物及其药物用途。更具体地，本发明涉及化合物和作为活性成分包含这种化合物的药物组合物，其通过抑制β-位点淀粉样前体蛋白裂解酶1(下文称为BACE-1)降低淀粉样蛋白-β(下文称为Aβ)肽产生并对治疗由Aβ蛋白引起的神经变性疾病特别是阿尔茨海默病、唐氏综合征等有效。

阿尔茨海默氏病(AD)为以丧失记忆、认知、和行为稳定性为标志的渐进性神经变性障碍。AD困扰6-10％的65岁以上和直至50％的85岁以上人群。它是痴呆的主要病因并且是心血管病和癌症之后的第三主要死亡原因。目前，还没有对AD的有效治疗且治疗限于使用针对症状的试剂诸如胆碱酯酶抑制剂，多奈哌齐(Pfizer)。在美国与AD相关的总净成本超过1000亿＄每年。

AD的病理特征为在脑的边缘和皮层区域存在特定损伤。这些包括由高度磷酸化tau蛋白构成的细胞内神经原纤维缠结和以淀粉样蛋白斑块形式的淀粉样-β肽的纤维状聚集物的细胞外沉积(老年斑)。淀粉样蛋白斑块的主要组分为各种长度的淀粉样蛋白-β(A-beta、Abeta或Aβ)肽(39-42个氨基酸)。其变异体，为Aβl-42(Abeta1-42、Aβ42)肽，被认为是AD脑中主要的致病物质并可充当淀粉样蛋白斑块形成的种子。另一个变异体为Aβl-40(Abeta1-40、Aβ40)肽。

β-淀粉样前体蛋白(β-APP，β-APP或APP)中的变异、增加Aβ产生和导致AD的早发性家族形成的早老素-1(PS-1)和早老素-2(PS-2)基因的鉴定，对AD的“淀粉样蛋白级联假说”(Hardy,2006Curr Alzheimer Res.3(1):71-73；Tanzi and Bertram,2005Cell 120,545)和靶向Aβ产生的治疗方法给予强烈支持。出现了关于Aβ肽在其它疾病中的数据，其中其它疾病包括但不限于唐氏综合征(DS)、轻微认知损伤(MCI)、脑淀粉样血管病变(CAA)，包涵体肌炎(IBM)和年龄相关性黄斑变性。因此，Aβ降低试剂可能对于治疗其中涉及Aβ的不同病理是有益的。

Aβ肽在APP的蛋白水解处理之后产生。Aβ肽的产生由至少两种蛋白水解活性称为BACE-1和γ-分泌酶调节。最初，APP在Aβ结构域的N-端(Met-Asp键)被BACE-1裂解导致可溶性APPβ(sAPPβ)的分泌和12kDa膜-结合的羧基端片段保留(CTFβ)。后者随后被γ-分泌酶裂解产生不同长度的Aβ肽和APP细胞内结构域(AICD)。

BACE-1为I型跨膜天冬氨酸蛋白酶，其包含含有催化活性位点的大胞外域、单一跨膜区和短胞质尾区(Hussain等1999,Mol Cell Neurosci.14(6):419-427)。由于在Aβ产生中的关键作用，BACE-1为用于AD的吸引人的治疗靶标。已知的β-分泌酶抑制剂在WO2010/013794中报道。

在一实施方案中，本发明提供式(I)化合物

其中

X表示选自-S-CH₂-、-SO-CH₂的基团，而Y表示-CH₂-基团，或者

X-Y一起-NR⁵-O-、-NR⁵-CO-，

Q表示噻吩环，

L表示简单的键或基团-NR⁵-CO-，

U表示苯基、吡啶、或嘧啶基团，

R¹、R²、R³彼此独立地选自H、CN、卤素、Ar、Het、A、OA、SO₂A、CO₂A、O(CH₂)Ar，或R¹，R²和R³中的2个连接在一起形成与环U稠合的5至8元环且任选地含有1至3个独立地选自O、N或S的杂原子，

R^a、R^b彼此独立地为H、A、Ar、(CH₂)Ar、(CH₂)Het，

R⁵选自H、A、(CH₂)-Ar，

A为含1至6个碳原子的直链或分支的烷基，其中1至6个氢原子可独立地被选自卤素、-OC₁-C₆-烷基、CN的基团置换，