[发明专利]抗癌剂所致的末梢神经障碍性疼痛的预防和/或治疗剂

说明书

技术领域

本发明涉及对抗癌剂所致的末梢神经障碍性疼痛具有预防和/或治疗效果的药物。

背景技术

在癌症(恶性肿瘤)的治疗中，适于分别单独或组合使用外科手术、放射线治疗、化学疗法。其中，癌化学疗法中使用的抗癌剂(抗恶性肿瘤剂)本来就具有细胞毒性、细胞损伤性，不仅会伤害癌(恶性肿瘤)细胞，而且还会伤害正常细胞，从而会产生副作用。

作为抗癌剂所致的副作用，可以举出血液障碍、消化器官障碍、神经障碍，近年来，特别是急性或慢性神经障碍的问题增大。据考虑，其原因在于，显示出显著抗癌效果的新型抗癌剂所带来的主要副作用多数情况下为神经障碍；FOLFOX疗法等多剂合用疗法所带来的影响、血液障碍或消化器官障碍的副作用倾向于得到改善。在目前的情况下，为了应对该抗癌剂所致的神经障碍，不得不减少抗癌剂的量或中断癌化学疗法。

抗癌剂所致的神经障碍除了在中枢神经系统、自主神经系统、末梢神经系统中观察到以外，还在味觉等感觉器官中观察到。其中高频表现出剧痛或灼痛等疼痛、四肢末端麻木、低温刺激所致的过敏等知觉异常、感觉消失或感觉麻痹等感觉异常、知觉性运动失调、肌力降低等末梢神经障碍，特别是冷性异常疼痛或机械性异常疼痛会产生作为代表性症状的问题。作为容易导致这些末梢神经障碍的抗癌剂，可以举出紫杉烷类药剂(紫杉醇、多烯紫杉醇)、长春花生物碱类药剂(长春新碱、长春碱、长春地辛、长春瑞滨)、铂制剂(奥沙利铂、顺铂)。

目前，对于抗癌剂所致的末梢神经障碍、特别是异常疼痛(異痛症)，尚未确立有效的预防法和治疗法。对于奥沙利铂的末梢神经障碍，有人报道了钙/镁静脉内给药及谷胱甘肽的有用性，但出于癌化学疗法的复杂化及需要大量给药等原因，它们几乎未进行使用。另外，在实际的临床现场中，不得不通过理疗、按摩、针刺等补充疗法以及类固醇、抗抑郁药、抗癫痫药、鸦片类物质等药物疗法的组合来应对抗癌剂所致的末梢神经障碍，但这些治疗法的有效性尚未得到证实，这些治疗本身多数也具有副作用(非专利文献1、非专利文献2)。

另一方面，已知血栓调节蛋白是如下的物质：其与凝血酶特异性地结合，具有抑制凝血酶的凝血活性同时显著促进凝血酶的蛋白C活化能力的作用，已知其具有强大的凝血抑制作用。以往，血栓调节蛋白作为在以人为首的各种动物种的血管内皮细胞上表达的糖蛋白而被发现获得，其结构从蛋白质的N末端一侧起由N末端区域(第1-226位)、具有6个EGF样结构的区域(第227-462位)、O型糖链附加区域(第463-497位)、跨膜区域(第498-521位)、以及细胞质内区域(第522-557位)这5个区域构成(非专利文献3)。

全长的血栓调节蛋白若不在表面活性剂的存在下则难以溶解，作为制剂必须添加表面活性剂，与此相对，存在一种即使不在表面活性剂的存在下也可以顺利地溶解的可溶性血栓调节蛋白。可溶性血栓调节蛋白制备成至少不含有跨膜区域的一部分或全部即可，例如，确认到仅由N末端区域与具有6个EGF样结构的区域及O型糖链附加区域这3个区域形成(即，由序列编号9的第19～516位氨基酸序列形成)的可溶性血栓调节蛋白可通过应用重组技术来获得，并且该重组体可溶性血栓调节蛋白具有天然的血栓调节蛋白的活性(专利文献1)。此外还可示例出人尿来源的可溶性血栓调节蛋白等(专利文献2)。

顺带说一下，在基因中，如在很多情况下所确认，通过自然变异或获得时的变异，在人类中也发现了多样性的变异，目前已经确认到由上述575个残基的氨基酸序列形成的人血栓调节蛋白前体的第473位氨基酸为Val的序列和为Ala的序列。在编码该氨基酸的碱基序列中，第1418位分别变异为相当于T和C(非专利文献3)。但是，它们在活性和物性方面完全没有差异，可认为两者实质上是相同的。