[发明专利]具有修饰的CDR的抗-涎免凝集素15抗体

说明书

技术领域

本发明涉及可用作骨代谢异常的治疗和/或预防剂的物质，以及用于治疗和/或预防骨代谢异常的方法。

发明背景

已知骨骼为通过重复形成和吸收连续重塑以改变其自身形态学和维持血钙水平的动态器官。健康的骨骼维持成骨细胞骨形成与破骨细胞骨吸收之间的平衡，并且骨骼质量维持恒定。相反，当骨形成和骨吸收之间的平衡丧失，发生骨代谢异常例如骨质疏松症(参见，例如，非专利文献1和2)。

作为调节骨代谢的因子，已经报道了许多全身激素和局部细胞因子，这些因子相互合作以形成和维持骨骼(参见，例如，非专利文献1和3)。作为由于衰老引起的骨组织变化，骨质疏松症的发生广为人知，但其发生机制包括多种不同因素，例如性激素分泌减少和激素受体异常、骨骼局部细胞因子表达变化、衰老基因表达和破骨细胞或成骨细胞分化失败或功能障碍，因此难以将其认为是一种简单的年龄-相关生理学现象。原发性骨质疏松症主要分为雌激素分泌减少引起的绝经后骨质疏松症和衰老引起的老年性骨质疏松症，但对骨形成和骨吸收调节机制的基础研究的进展是阐明其发生机制并开发用于其的治疗剂所必不可少的。

破骨细胞为造血干细胞衍生的多核细胞，通过在破骨细胞粘附的骨骼表面释放氯离子和氢离子，破骨细胞酸化骨骼表面与破骨细胞之间的间隙并且还分泌酸性蛋白酶组织蛋白酶K等(参见，例如，非专利文献4)。这导致磷酸钙降解、酸性蛋白酶活化和骨基质蛋白的降解，引起骨吸收。

已经发现破骨细胞前体细胞通过用骨骼表面存在的成骨细胞/间质细胞的细胞膜上表达的RANKL (NF-κB配体的受体激活剂)刺激分化为破骨细胞(参见，例如，非专利文献5和6)。已显示：RANKL为成骨细胞/间质细胞产生的膜蛋白，其表达受骨吸收因子调节，RANKL诱导破骨细胞前体细胞分化为成熟多核破骨细胞，等(参见，例如，非专利文献5和7)。此外，已经发现RANKL缺乏的基因敲除小鼠患骨硬化病-样疾病，因此，证明RANKL为生理学破骨细胞分化-诱导因子(参见，例如，非专利文献8)。

作为用于治疗骨代谢疾病或缩短治疗持续时间的药物，使用二膦酸盐、活性维生素D₃、降钙素及其衍生物、激素例如雌二醇、SERM (选择性雌激素受体调节剂)、依普黄酮、维生素K₂ (四烯甲萘醌)、PTH、钙制剂等。然而，在治疗结果方面这些药物不总是令人满意，已经需要开发具有更有效治疗作用的药物。

免疫细胞的细胞膜被各种聚糖例如唾液酸化聚糖的致密覆盖包覆，所述聚糖被各种聚糖-结合蛋白识别。唾液酸-结合免疫球蛋白-样凝集素(后文称为“涎免凝集素(siglec)”)为识别唾液酸化聚糖并与其结合的I型膜蛋白家族。许多涎免凝集素在免疫细胞的细胞膜上表达，识别同样存在于免疫细胞的细胞膜上的唾液酸并调节细胞相互作用或细胞功能，被认为参与免疫反应(参见，例如，非专利文献9)。然而，还存在大量生理学功能尚未阐明的涎免凝集素分子。涎免凝集素-15 (唾液酸结合免疫球蛋白-样凝集素15)为新近报道的属于涎免凝集素的分子(参见，例如，非专利文献10)，并且与被称为CD33L3 (CD33分子-样3)的分子相同。该分子从鱼至人在进化上高度保守，并且发现在树突细胞和/或人脾和淋巴结巨噬细胞中强表达。此外，作为使用唾液酸探针的结合检验的结果，还发现人涎免凝集素-15与Neu5Acα2-6GalNAc结合，小鼠涎免凝集素-15进一步与Neu5Acα2-3Galβ1-4Glc结合，等(参见，非专利文献10)。直到最近，涎免凝集素-15的生理学作用尚未揭示，然而，已经报道涎免凝集素-15的表达随破骨细胞分化和成熟增加，RNA干涉引起的涎免凝集素-15表达降低抑制破骨细胞的分化(参见，例如，PTL 1)。此外，抗-涎免凝集素-15抗体对破骨细胞分化的作用在PTL 2 (2009年4月16日公布)和PTL 3 (2010年10月14日公布)中第一次揭示。此外，同样还在PTL 4中，公开了抑制破骨细胞分化的抗体，然而，对具有更有效作用的抗体的研究一直在持续。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：WO 07/093042

专利文献2：WO 09/48072

专利文献3：WO 10/117011

专利文献4：WO 11/041894

非专利文献

非专利文献1：Endocrinological Review, (1992) 13, 66-80页