[发明专利]全身麻醉药与氢组合而成的药品

说明书

技术领域

本发明涉及全身麻醉药与氢组合而成的药品。

背景技术

人们担心新生儿中的神经障碍会引起长期持续的效果(非专利文献1、非专利文献2、非专利文献3)。因此，对新生儿使用可能使正常的神经发育发生变化的药物(例如引起细胞凋亡所致的神经变性的醇、苯环利定、氯胺酮、N₂O、异氟烷、苯二氮类、巴比妥类和抗痉挛药(非专利文献4))时应慎重。新生儿中的药物所致的神经障碍，即使是单次药物曝露也可能充分诱发，因此在麻醉的给药中应慎重(非专利文献5、非专利文献6)。

正常的神经发育是被周密地调节的以增殖、分化、迁移和突触形成为代表的一系列的事项(非专利文献7)。一般认为谷氨酸在这些全部过程中发挥着作用(非专利文献8)，例如在迁移的目标区域中，除检测中使用的NMDA受体(非专利文献9)之外，高浓度的谷氨酸启示作为神经细胞的化学引诱物的作用(非专利文献10)。各种解剖学领域中特定的NMDA受体亚型(例如NR2B和NR2D)的发现能够对迁移调控的正确性质的阐明发挥作用(非专利文献10)。从同一小组的研究可以明确，物种不同时，在迁移调控中使用不同的介质，可以使用GABA(与大鼠有关的研究)或谷氨酸(与小鼠有关的研究)中的任意一种(非专利文献11)。

突触形成(脑的快速生长期)是指突触快速地构建的时期，其特征在于高水平的程序性细胞死亡(PCD)(最大1％(非专利文献12))。其中包括广泛的皮质丘脑和丘脑皮质投射的形成(非专利文献13)。种间胚胎学无限复杂，但神经发育的各阶段具有以相同的顺序发生的倾向，因此可以进行比较(非专利文献14)。因此，从7日龄的大鼠仔(非专利文献15)能够推定0～8个月的人(非专利文献16)的突触形成的高峰时期。但是，根据NMDA受体亚型的分析，对于人而言，突触形成的时期涉及从妊娠的后期(妊娠8～10个月)开始直至几岁的长期的可能性高(非专利文献17)。

1972年才提出的细胞凋亡(非专利文献18)是细胞数目的削减、调整、调控和细胞的废弃等过程中的正常的神经发育的本质特征。细胞凋亡的特征在于包括仅用于该目的的细胞蛋白引起的诱导、确定和实行的“积极的细胞死亡”(非专利文献19)。

未成熟的中枢神经系(CNS)中的程序性细胞死亡(PCD)一般认为由目标来源的神经营养因子调控(神经营养假说)。据此，无法到达促进神经细胞生存的靶细胞的突触的神经细胞(非专利文献20)伴随环境的营养支持的中止，开始基于神经营养因子和电刺激这两者的特殊形式的细胞自杀(非专利文献21、非专利文献22)。神经细胞由于其存活通路的复杂趋异性和趋同性，多个配体和机制参与维持生存。神经细胞的胞浆和线粒体对应于决定细胞命运的、抗凋亡性因子(例如Bcl-2和cAMP应答结合蛋白)和凋亡促进性因子(例如Bad、Bax和Caspase家族)中的任意一种。Bcl-2及其相关肽被认为在CNS的发育中是特别重要的(非专利文献23)，这是从以下事实明确的：在新生儿中高水平的表达、Bcl-2在实验中的过表达可克服营养支持的缺乏(非专利文献24)、并且也能够完全防止PCD(非专利文献25)。Bcl-2的突变体(Bcl-X_L)有可能在神经细胞的靶细胞的突触到达前的神经细胞的发育维持中具有特别的作用(非专利文献26)。

1999年公开的数据显示出通过新生大鼠中的NMDA受体拮抗剂的使用，发生特定模式的、与神经胶质细胞不同的神经变性(非专利文献27)。电子显微镜下，该神经变性与凋亡性细胞死亡相同，且在背外侧丘脑核最为显著。背外侧丘脑核为参与学习和记忆的脑区之一(非专利文献28)。之后，通过使用其他药物在其他脑区重现了该现象(非专利文献29)。

之后的研究显示出，新生大鼠在突触形成期间对麻醉药的有害副作用是脆弱的。所述大鼠曝露于麻醉药后，在背外侧和前腹侧丘脑核以及顶叶皮质等区域中，变质的神经细胞数最大增加到基准值的68倍(非专利文献30)。之后，作为该增加的结果，在行为学试验中观察到功能性神经障碍。具体而言，GABA激动性麻醉药异氟烷(非专利文献31)本身用量依赖性地产生神经变性，通过咪达唑仑的连续添加(双重GABA激动性混合物)、接着N₂O的连续添加(三重混合物)产生协同作用的神经变性(非专利文献30)。可知大鼠中，该过程由对麻醉药以外的领域的GABA激动性药剂的曝露、例如抗痉挛药治疗和母体药物乱用引起(非专利文献32、非专利文献33)。