[发明专利]α7烟碱型乙酰胆碱受体变构调节剂、它们的衍生物及其用途

说明书

相关申请

本申请要求2012年5月8日提交的美国序列No.61/644,318的优先权益；于2012年5月8日提交的美国序列No.61/644,411的优先权益；2012年5月11日提交的美国序列No.61/645,935的优先权益；和2013年3月15日提交的美国序列No.61/801,544的优先权益，并通过引用整体并入本文。

背景

本申请的公开内容在药物化学领域。特别地，本申请公开了一类新型化合物，其变构调节α7烟碱型乙酰胆碱受体(α7nAChR)，并且可以用于治疗适于α7nAChR的调节的病症。

α7nAChR属于Cys-环受体的配体门控离子通道超家族。Cys-环超家族包括肌肉和神经元nAChR、5-羟色胺3型(5HT₃)、γ-氨基酪酸_A(GABA_A)、GABA_C和甘氨酸受体。α7nAChR是作为内源性正构配体识别乙酰胆碱和胆碱的离子通道，且还在正构位点处结合烟碱。α7nAChR含有5个正构受体位点/受体。根据激动剂应用的浓度和动力学，结合到正构位点的激动剂影响受体功能状态。已经描述了α7nAChR的四种功能状态：一个开放状态和三个闭合状态(静止、快速起效脱敏、缓慢起效脱敏)。不同于激动剂，α7nAChR的变构调节剂不结合正构位点，并且本身不影响离子通道的功能状态。α7nAChR的变构调节剂需要激动剂的存在以激活通道，并进而增强激动剂的作用。在大脑中，神经元的α7nAChR的激活介导了快速突触传递，并通过主要抑制性和兴奋性神经递质、GABA和谷氨酸控制了突触传递。

α7nAChR介导海马神经元中的主要烟碱电流。

α7nAChR最初是从鸡脑文库鉴定为α-银环蛇毒素结合蛋白，其展现出与其它nAChR具有约40％的序列同源性。α7nAChR与其它神经元和肌肉nAChR具有类似功能，诸如五聚体Cys-环受体结构和通道孔的每个亚基衬M2片段，然而当α7的nAChR在爪蟾(Xenopus)卵母细胞中重组时，其展现出同型五聚体结构，这个特征只为α8和α9nAChR共有。在爪蟾卵母细胞中异源表达的同聚α7nAChR是由具有高亲和力的α-银环蛇毒素失活的，而其它的nAChR不是。α7nAChR也已在药理学上被不同类型的由烟碱型激动剂在海马神经元中引发的全细胞电流所识别。当暴露于各种烟碱型激动剂时，通常培养的海马神经元的全细胞记录显示，具有非常短暂的开放时间、高电导率、极高Ca⁺⁺通透性的IA型电流迅速衰减，并且对甲基牛扁亭碱(MLA)和α-银环蛇毒素阻断敏感。海马神经元中这些烟碱电流的性质响应于由在卵母细胞中表达的α7nAChR所介导的电流。

发明概要

简而言之，本发明一般涉及α7nAChR的变构调节剂，以及它们的制备方法和用途，及含有所述α7nAChR的变构调节剂的药物组合物。更具体地，本发明的变构α7nAChR调节剂是由以下一般结构表示的化合物：