[发明专利]烟曲霉醇型化合物及其制备和使用方法

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2012年5月9日提交的美国临时序列第61/644,612号的优先权，其在此通过引用以其整体并入。

背景

据报道全世界超过11亿的人超重。估计仅在美国肥胖症影响超过9千万人。在美国20岁以上的群体中的25％被认为是临床上肥胖的。超重或肥胖存在问题(例如移动的限制、在紧密空间(诸如剧院或飞机座位)中的不舒适、社交困难等)，同时这些症状(具体地说临床肥胖症)影响健康的其它方面，即与超重或肥胖相关、由超重或肥胖恶化或由超重或肥胖引起的疾病和其它不良健康症状。估计在美国肥胖相关症状的死亡每年超过300,000(O’Brien等人Amer J Surgery(2002)184:4S-8S；和Hill等人(1998)Science,280:1371)。

对于超重或肥胖没有根治疗法。用于治疗超重或肥胖受试者的传统药物疗法(诸如血清素和去甲肾上腺素能再吸收抑制剂、去甲肾上腺素能再摄取抑制剂、选择性血清素再摄取抑制剂、肠脂肪酶抑制剂)或外科手术(诸如胃间隔术或胃束带术)已显示出提供极小的短期收益或显著的复发率，并且进一步显示出对患者的有害副作用。

MetAP2编码蛋白质，该蛋白质至少部分地通过从某些新转译的蛋白质(诸如甘油醛-3-磷酸脱氢酶)酶促去除氨基末端甲硫氨酸残基起作用(Warder等人.(2008)J Proteome Res 7:4807)。MetAP2基因表达增加在历史上一直与多种形式的癌症相关。抑制MetAP2酶活性的分子已被鉴定并且已被开发用于治疗各种癌症类型(Wang等人(2003)Cancer Res 63:7861)和传染性疾病(诸如微孢子虫病、利什曼病和疟疾)(Zhang等人(2002)J Biomed Sci.9:34)。值得注意的是，在肥胖和肥胖型糖尿病动物中，抑制MetAP2活性部分通过增加脂肪的氧化和部分通过减少食物消耗导致体重减轻(Rupnick等人(2002)Proc Natl Acad Sci USA 99:10730)。

此类MetAP2抑制剂对于患有过度肥胖症和与肥胖症有关的症状(包括2型糖尿病、肝脂肪变性以及心血管疾病)的患者可以是同样有用的(经由如，缓解胰岛素抵抗性、减少肝脂质含量以及减少心脏负荷)。因此，需要能够调节MetAP2的化合物来解决肥胖症和相关疾病以及对于MetAP2调节剂治疗有利地响应的其它病痛的治疗。

概要

本公开提供，例如，可以是MetAP2的调节剂的化合物和它们作为药剂的用途、用于制备它们的方法以及含有它们作为活性成分(单独和/或与其它试剂组合)的药物组合物，还提供它们作为药物的用途和或它们在制造用于抑制温血动物(诸如人)体内的MetAP2活性的药物中的用途。具体地说，发明涉及用于治疗肥胖症、2型糖尿病以及其它肥胖症相关症状的化合物。还提供包含至少一种公开的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。

在一个实施方案汉中，本文提供了由例如下式表示的化合物，

及其药学上可接受的盐和/或立体异构体，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷描述于本文。

本发明还提供了化合物：

本文还提供了治疗需要其的患者的肥胖症的方法，所述方法包括施用有效量的公开的化合物。

附图说明

图1比较了使用公开的化合物的0.3mg/kg皮下给药的小鼠模型中的体重降低。

图2A、2B和2C比较了使用如公开的化合物的3mg/kg经口给药的小鼠模型中的体重降低。

图3A、3B、3C描述了在图2的小鼠模型中施用化合物后睾丸生物标记的浓度，并表明了经测试的化合物对睾丸组织的有效性或非有效性。图3C表明了如化合物444对睾丸组织无效。

详述

现在将更详细地描述本公开的特征和其它细节。在进一步描述本发明之前，在此收集本说明书、实施例以及附加权利要求书中采用的某些术语。这些定义应当根据本公开的剩余部分来解读，并且应为本领域的技术人员所理解。除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语都具有与本领域的普通技术人员所通常理解的含义相同的含义。

定义