[发明专利]适于改善运动障碍治疗的口服药物配方

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物配方，其在具有延长释放特性的基质组分中包含5-HT1B、5-HT1D和5-HT1F受体中的两种或两种以上受体的激动剂，例如曲坦类如佐米曲坦，并且在具有即时释放特性的组分中还包含5-HT1A-R激动剂，例如丁螺环酮。本配方特别地十分适合用于治疗运动障碍并适于口服。

背景技术

运动障碍是影响产生和控制身体运动的能力的一系列疾病，并通常与神经絮乱有关或与神经功能障碍有关的病状。运动障碍可显示为他们运动的不连贯或运动速度的不正常、过多或不自主的运动、随意运动减慢或者缺失。

运动障碍经常由于多巴胺神经传递的失调导致。帕金森氏病(PD)是与多巴胺神经传递失调有关的运动障碍的一个例子，其由多巴胺神经元的进行性退化引起。迟发性异动症是与多巴胺神经传递失调有关的运动障碍的另一个列子。

为了顶替缺失的多巴胺，PD目前用例如左旋多巴(L-DOPA，多巴胺的前体)治疗。不幸的是，用L-DOPA治疗PD常引起特定类型的异动症，称为L-DOPA诱导性异动症(LID)，这是由突触中过高的多巴胺水平导致的。

多巴胺的释放和再摄取通过多种神经递质，包括血清素(5-HT)来调节。血清素通过结合多种不同的血清素受体发挥作用，其中，一些血清素受体的激动剂和拮抗剂已被研究用于治疗运动障碍。

血清素(5-HT)神经传递的调节剂已被证明可减轻或防止LID。其中的一个例子是沙立左坦，一种5-HT1A激动剂和多巴胺受体的激动剂(Grégoire等人：Parkinsonism Relat Disord(《帕金森相关障碍》).2009；15(6):445-52)。在2A期研究和开放性研究中，沙立佐坦减少了LID。然而，在数个大型的2b期研究中，沙立佐坦和安慰剂相比，没有显示出显著的效果。

5-HT1A激动剂丁螺环酮对帕金森病的作用已在小型开放性研究中被研究(Ludwig等人：Clin Neuropharmacol.1986；9(4):373-8)。人们发现，通常地用于治疗患有焦虑的病人的剂量(10-60mg/天)对帕金森或异动症病人没有任何效果。在较大的剂量(100mg/天)下，可以观察到丁螺环酮减少异动症的病症，但在伤残等级上明显恶化。这表明，高剂量的丁螺环酮会使与帕金森病有关的运动不能(akinesia)恶化。

最近，据显示，5-HT1A和5-HT1B激动剂的组合在降低动物模型中的LID方面提高了效力(例如等人：Brain(《大脑》).2008；131:3380-94；等人:Experimental Neurology (实验神经病学)219(2009)298–307)。

最近还推荐使用5-HT1A和5-HT1B激动剂的组合依托拉嗪(eltoprazine)治疗LID(WO2009/156380)。依托拉嗪经评估在激活5-HT1A和5-HT1B受体方面等效。使用该化合物治疗的长期效应未知。

给予高剂量的5-HT1A激动剂会导致血清素综合症形成或形成血清素毒性；中毒的一种形式。由于血清素综合症的严重性，因此保持5-HT1A激动剂的低摄入是很重要的。

本发明人之前发现，当在动物模型中对LID进行试验时，将5-HT1B、5-HT1D和5-HT1F受体中的两种或两种以上受体的激动剂(由佐米曲坦例证)，与5-HT1A激动剂(由丁螺环酮例证)组合，具有出人意料的协同效果，有效提高了治疗指数。单独给药时，佐米曲坦一般来说不能抑制LID，但其在增加丁螺环酮抑制LID的效果方面证实有效-即使丁螺环酮剂量非常低；即单独不能对LID产生显著作用的丁螺环酮剂量(WO2012/048710)。

在PCT/DK2012/050190(01.06.2012提交)中以及在此处进一步提供，本发明人研究了在给予丁螺环酮之前单独给予佐米曲坦，并发现这种连续给药具有额外的有益效果。在PCT/DK2012/050190中，两种化合物均通过注射给药以获得此进一步的有益效果(皮下或腹腔注射)。但是，通常不希望重复和适时分开的注射，特别是对于长期治疗，而单次注射会使血浆浓度剂量过高，这是潜在的安全问题。

发明内容

本发明提供了一种口服药物配方，其经设计以获得将两种或以上的5-HT1B、D和F受体的激动剂(由佐米曲坦例证)与5-HT1A激动剂(由丁螺环酮例证)组合所具有的有益的协同作用；出人意料地，还获得连续给予两种活性成分的额外有益效果，从而改善功效并降低不良反应的风险，同时能够容易地给药，不需要多次给药(例如注射或摄取)。