[发明专利]用于治疗细菌感染的定制脂质体

说明书

本发明涉及定义脂质组成的空脂质体或定义脂质组成的空脂质体的混合物用于治疗和预防细菌感染的用途和定义脂质组成的其他脂质双层或单层用于治疗和预防细菌感染的用途。已经发现，此类脂质体，特别是包含胆固醇和鞘磷脂的脂质体、由鞘磷脂组成的脂质体、包含鞘磷脂和磷脂酰胆碱的脂质体和包含胆固醇和磷脂酰胆碱的脂质体的二和四组分混合物有效隔绝由细菌分泌的各种毒素，从而防止细菌毒素结合至靶细胞和靶细胞的毒素诱导的裂解。经静脉内注射，脂质体混合物防止了用致死剂量的金黄色葡萄球菌或肺炎链球菌感染的实验室小鼠的死亡。

发明领域

本发明涉及空脂质体或脂质体混合物用于治疗和预防细菌感染的用途和定义脂质组成的其他脂质双层或单层用于治疗和预防细菌感染的用途。同样，本发明涉及此类细菌感染的治疗方法，其包括单独或组合标准抗生素治疗施用空脂质体或脂质体混合物。此外，本发明同样涉及新脂质体混合物。

发明背景

细菌感染仍然是人生命的主要威胁之一。由于对甚至最有效的抗生素的细菌耐药性增加，所以也必须努力鉴定新型抗菌策略。在其他致病因素中，许多致病细菌分泌毒素，所述毒素通过干扰真核细胞的质膜杀死真核细胞。细菌成孔毒素在细胞表面上是有活性的，引起孔形成和质膜破坏，随后宿主靶细胞的裂解或凋亡，然而细菌磷脂酶通过质膜磷脂的酶促降解而诱导宿主细胞死亡。

细菌膜去稳定毒素，诸如胆固醇依赖的溶细胞素(CDCs:肺炎球菌溶血素O、链球菌溶血素O、破伤风菌溶血素)，α溶血素或细菌磷脂酶(磷脂酶C、鞘磷脂酶)在感染性疾病的确立和发展中发挥关键作用。此类疾病是肺炎，所有年龄组中死亡的主要原因和低收入国家中儿童死亡的主要原因；菌血症，感染或外科手术的严重并发症，其特征在于由于脓毒症和脓毒性休克导致的高死亡率；和脑膜炎，危及生命的疾病，其也导致了严重的长期后果，诸如耳聋、癫痫、脑积水和认知缺陷。

为了靶向宿主细胞，细菌膜去稳定毒素或结合至单个膜脂质(脂质头部基团)或利用真核细胞的质膜的脂质双层的不均匀性质，与某些脂质种类中富集的微结构域相互作用(Gonzales M.R.等人, Cell. Mol. Life Sci. 2008, 65:493-507)。体内条件不利于双层内脂质的非均匀分布，因为跨膜蛋白和众多具有可变长度的单个脂质种类的存在以及它们的酰基链的饱和状况反对脂质去混合，和从而稳定的脂质微结构域的形成(Simons K.和Gerl M.J., Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2010, 11:688-99)。然而，在从有限数量的仔细选择的脂质种类制备的人工无蛋白脂质体(其中可以生成延长的稳定的脂质微结构域)中可以尽其极采用脂质去混合(Klose C.等人, J. Biol. Chem. 2010, 285:30224-32)。此外，人工脂质体允许比体内以往可能存在的脂质高得多的相对浓度的特定脂质。因此，可以产生展示定义生物化学特性的稳定脂质微结构域且具有高相对浓度的特定脂质的脂质体。脂质体目前在化妆品和制药工业中用作用于局部和全身药物递送的载体，且被认为是无毒的。

发明概述

本发明涉及定义脂质组成的空脂质体或定义脂质组成的空脂质体的混合物用于治疗和预防细菌感染，特别是皮肤病变、菌血症、脑膜炎、呼吸道感染诸如肺炎和腹腔感染诸如腹膜炎的用途。

本发明还涉及覆盖非脂质表面的定义脂质组成的脂质双层或脂质单层，其用于治疗和预防细菌感染。

同样，本发明涉及此类细菌感染的治疗方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的定义脂质组成的空脂质体或定义脂质组成的空脂质体的混合物，和预防有风险的受试者中的此类细菌感染的方法。此外，本发明涉及细菌感染的治疗方法，其包括在细菌感染的标准抗生素治疗之前、之后、一起或平行地向有需要的患者施用治疗有效量的定义脂质组成的空脂质体或定义脂质组成的空脂质体的混合物。

此外，本发明涉及定义脂质组成的空脂质体的新混合物。

附图简述