[发明专利]去乙基胺碘酮组合物

说明书

本发明涉及一种选自由去乙基胺碘酮及其药学上可接受的盐、水合物和溶剂合物组成的群组的化合物，以及包括所述化合物和药学上可接受的赋形剂、介质或载体的药物组合物，用于心房颤动的治疗和预防。

包括心脏性猝死和中风的心血管疾病是工业化国家死亡率的主要原因。最严重的室性心律失常——心室颤动(VF)——每年在美国导致300000多人死亡。心房颤动(AF)是最常见的一种心律失常实体，在老年(60-65岁)人口中发病率为2-5％。此外，AF经常引起危险的或威胁生命的包括VF的室性心律失常并且也有助于中风的发病机理。目前，包括AF的心律失常的药物治疗并不令人满意，因为可用的药物要么不能很好地控制心律失常，要么引发严重的副作用。因此，对于安全且有效的新药以治疗AF和一般性心律失常的需求日益上升。

慢性(chronic)的胺碘酮(AMIO)应用是抗争AF和心律失常的最有效的药物治疗，具有比其他当前使用的抗心律失常药更小的致心律失常风险(寒川(Shinagawa)等，2003；瑞文(Ravens)，2010)。然而，AMIO——具有非常复杂的抑制心脏钠、钙、钾电流和β肾上腺素能受体的行动模式——也产生如肺纤维化、肝毒性、光照性皮肤病、角膜沉积等严重的心外副作用，这极大地限制了它的临床使用(蒂斯代尔(Tisdale)等，1995)。AMIO的缓慢消除(血浆半衰期：40-80天)导致药物累积在身体的不同组织，这支持了AMIO的毒理作用。众所周知，在慢性的AMIO治疗期间，电生理活性胺碘酮代谢物去乙基胺碘酮(DEA)出现在血浆和包括心脏的组织中(弗拉纳根(Flanagan)等，1982；奈特尔(Nattel)等，1986)。因为AMIO和DEA都含有碘，他们很可能抑制和干扰(史(Shi)等，2008；范贝维伦(van Beeren)等，1995；范贝维伦等，1999；莱瑟姆(Latham)等，1987)心脏甲状腺受体并部分地通过这种机制发挥其抗心律失常的作用。早先有报道称DEA比AMIO具有更高的结合至心脏甲状腺受体的亲和力(vanBeeren等，1995；莱瑟姆等，1987)。

由先前发表的作品已知的是，DEA在单次急性应用之后具有与AMIO相似的心脏的电生理学作用和心室的抗心律失常作用(奈特尔等，1986；塔吉克(Talajic)等，1987；沃尔(Varró)等，1987；奈特尔等，1988)。

明显的是，对于心房颤动的更安全、有效的治疗具有长期需求。

本发明的发明人出人意料地发现了DEA的慢性给药能够被用于预防和/或废止心房颤动(AF)。现有技术没有公开慢性DEA治疗会被用于AF；在目前技术阶段最接近的发现可能被认为是加藤(Kato)(1998)的研究，显示了慢性DEA给药引发了在兔子心房中相比于其母体化合物AMIO相似的电生理活动。然而，这一发现与本发明没有实际关联，因为兔子的心脏动作电位与狗和人类的心脏动作电位相比，由截然不同的跨膜离子通道控制(王(Wang)等，1995；王等，1999)，因此，本领域技术人员不会有合理地期望成功地仅仅遵循这些结果并得出本发明。此外，这一研究没有报道或暗示这一相似的电生理行为将导致任何显著的包括AF的心脏心律失常的慢性作用，这是本发明的必要特征。另一方面，本领域技术人员不能基于他的尝试根据DEA的急性作用在现有技术之上创建本发明，因为它只在室性心律失常而没有在AF中被报道(周(Zhou)等，1998)。

相应地，本发明提供一种药物组合物，包括选自由去乙基胺碘酮及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物组成的群组的化合物，和药学上可接受的赋形剂、介质和/或载体。

在进一步的实施例中，本发明提供了所述药物组合物用于心房颤动的治疗和预防。

显然的是，没有现有技术文件公开包括任何形式DEA的药物组合物。相似地，也没有暗示它用于心房颤动的治疗。

包德曼(Bolderman)等通过局部心外膜应用抵制术后房性心律失常，研究了AMIO的作用。在这一研究中，作者声称胺碘酮在活性位点具有相对较高的浓度，例如，在心房而不是在包括心脏心室的其他身体部分中具有相对较高的浓度。这一调整的原因是为了减少AMIO的系统副作用，但结果是生成非常少(少于3个数量级)的代谢物(DEA)。这一关系和目标本身明显地示出包德曼等甚至没有考虑DEA可能/可以在心房或身体中具有作用的可能性，因为它在心房和身体中的浓度是微不足道的。因此，包德曼等的发现没有预料到当DEA或其药学上可接受的盐、水合物和溶剂合物被慢性给药时，可用于心房颤动的治疗和预防，并且显然地教导远离本发明。