[发明专利]在感染的治疗和预防中的神经酰胺水平

说明书

本发明涉及一种用于治疗或预防具有囊性纤维化、COPD和/或开放性伤口的受试者的病原体感染的方法。所述方法涉及选择具有囊性纤维化、COPD和/或开放性伤口的受试者，并且在有效减少神经酰胺并治疗或预防所述病原体感染的条件下，向所述所选受试者施用神经酰胺酶。所述方法还涉及对囊性纤维化、COPD和/或开放性伤口患者使用神经酰胺酶与用于减少感染、减少神经酰胺或改善肺功能的其它药物的组合。

本申请要求2012年6月1日提交的美国临时专利申请序列号61/654,519的权益，该申请以引用的方式整体并入本文中。

发明领域

本发明涉及使具有囊性纤维化、慢性阻塞性肺病(Chronic Obstructive LungDisease，COPD)和/或开放性伤口的受试者体内的神经酰胺水平正常化以预防和/或治疗病原体感染。

发明背景

囊性纤维化(Cystic Fibrosis，“CF”)是欧洲和美国最常见的常染色体隐性病症，在西方国家中每2500个新生儿就有一人患病。它是一种由CF跨膜传导调控蛋白(CFtransmembrane conductance regulator protein，“CFTR”)的突变引起的疾病。尽管这一基因突变导致了若干呼吸道、生殖道和胃肠道并发症，但在这些受试者中发病和死亡的主要原因是绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)(“P.aeruginosa”)的长期肺定殖的破坏性作用。医疗记录指示，有约80％的患有CF的受试者到25岁时将成为绿脓杆菌的宿主。参见Cystic Fibrosis Foundation Subject Registry:Annual Data Report(2010)。除对于绿脓杆菌的易感性增加外，CF肺还以慢性炎症和进行性纤维化为特征。目前，介导CF疾病标志(即，感染易感性、炎症及纤维化)的分子机制有待确定。

上皮细胞的绿脓杆菌感染是由病原体与细胞表面接触来起始。已经鉴别出绿脓杆菌的若干结合分子，包括CFTR、纤连蛋白、α5β1-整合素及糖脂(包括神经节苷脂-GM1)。参见Pier等,“Role Of Mutant CFTR In Hypersusceptibility Of Cystic FibrosisSubjects To Lung Infections,”Science.271,64-67(1996)；Schroeder等,“CFTR Is APattern Recognition Molecule That Extracts Pseudomonas aeruginosa LPS FromThe Outer Membrane Into Epithelial Cells And Activates NF-kappa BTranslocation,”Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.99,第6907-6912页(2002)；deBentzmann等,“Asialo GM1Is A Receptor For Pseudomonas aeruginosa Adherence To RegeneratingRespiratory Epithelial Cells,”Infect.Immun.64(5),第1582-1588页(1996)；deBentzmann等,“Pseudomonas aeruginosa Adherence To Remodeling RespiratoryEpithelium,”Eur.Respir.J.9,第2145-2150页(1996)；Roger等,“Fibronectin Andα5β1-integrin Mediate Binding Of Pseudomonas aeruginosa To Repairing AirwayEpithelium,”Eur.Respir.J.13,第1301-1309页(1999)；Saiman等,“Pseudomonasaeruginosa Pili Bind To AsialoGM1Which Is Increased On The Surface Of CysticFibrosis Epithelial Cells,”J.Clin.Invest.92,第1875-1880页(1993)；以及Davies等,“Reduction In The Adherence Of Pseudomonas aeruginosa To Native CysticFibrosis Epithelium With Anti-AsialoGM1Antibody And NeuraminidaseInhibition,”Eur.Respir.J；13,第565-570页(1999)。