[发明专利]苯达莫司汀衍生物和相关化合物，及其癌症治疗的医药用途

说明书

技术领域

本发明涉及苯达莫司汀衍生物和相关化合物，及其医药用途。

背景技术

具有结构式

的苯达莫司汀(IUPAC名称：4-{5-[双(2-氯乙基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}丁酸)是属于称为烷化剂药物家族的氮芥。苯达莫司汀已显示对于慢性淋巴细胞性白血病和淋巴瘤的治疗是有效的。苯达莫司汀通常以其盐酸盐形式使用作为活性剂。但是，在细胞毒性和/或细胞稳定性方面的效力是具有挑战性的问题和关键的难题。

通常，苯达莫司汀(HCl)通过，例如在DD34727和J.Chen等人，Org.Process Res.Dev.2011，15，p.1063-1072中公开的方法制备。此外，DD34727公开了具有以下结构式的苯达莫司汀盐酸盐的衍生物

其中衍生的连接羧酸部分至苯并咪唑环结构的碳链分别被缩短一个亚甲基单元和延长一个亚甲基单元。然而，尚未报道上述苯达莫司汀更高和更低同系物的抗增殖活性。

仍然需要苯达莫司汀衍生物，因此本发明的目的是提供具有有用性质和治疗作用的苯达莫司汀相关化合物，及其治疗用途。

发明内容

通过根据权利要求1的式IX化合物，根据权利要求4的式VIII化合物，根据权利要求5的式VII化合物，根据权利要求10和17的方法以及根据权利要求18的药物组合物解决该目的。优选的实施方案列于下面以及从属权利要求中。

各个方面中，本发明有利的特征和优选的实施方案总结于以下项中，单独分别地或组合地有助于解决本发明的目的：

(1)式IX化合物或其盐，

其中R₁为烷基、芳基或烷基芳基；R₂代表亚烷基(alkanediyl)、亚芳基、烷基亚芳基或芳基亚烷基(arylalkanediyl)；Y₁和Y₂彼此独立地代表氧或硫，其中双(2-氯乙基)氨基-基团连接至苯并咪唑环结构的4、6或7位。

如本文所用的术语“烷基”和“亚烷基”是指具有典型意义的直链、支链或环状烃类，优选1至12个碳原子，优选1至8个碳原子，更优选1至6个碳原子。

如本文所用的术语“芳基(亚芳基)(aryl(ene))”是指具有典型意义的芳烃，优选3至12个碳原子，优选单的或稠合的六元环，更优选苯基。

如本文所用的术语“烷基芳基(亚芳基)(alkylaryl(ene))”和“芳基烷基(亚烷基)(arylalkane(diyl))”表示上述的芳基(亚芳基)部分在烷基或亚烷基链的近侧或远侧端之一，或在烷基或亚烷基链中间被合并入上述的直链或支链的烷基或亚烷基部分。例如，对于R₁，近侧端是指邻近所述式I化合物苯并咪唑环上的氮原子，而远侧是指离所述氮原子最远的烷基或芳基部分的末端碳。对于R₂，近侧端是指邻近式IX化合物的-CY₁-Y₂-羧酸基团的-CY₁-，而远侧是指离所述-CY₁-部分最远的烷基或亚烷基部分的末端碳。

双(2-氯乙基)氨基基团连接至苯并咪唑环结构的4、6或7位。以下结构式IX'

展示了一个实例，其中双(2-氯乙基)氨基基团在6位上。在其它实例中，代替6-位，双(2-氯乙基)氨基基团相应地连接至4位或7位。

优选地，式IX化合物的盐代表药学上可接受的盐。

(2)根据项(1)所述的式IX化合物，其中双(2-氯乙基)氨基基团连接至苯并咪唑环结构的6位。

(3)根据项(1)或(2)所述的式IX化合物，其中R₁为C1-C3烷基，R₂代表C1-C3亚烷基，Y₁和Y₂代表氧。

至于术语“烷基”、“亚烷基”的含义，参照上述项(1)做出的解释。

(4)根据前述任一项所述的式IX化合物，其中R₁为甲基，R₂为亚丙基(propanediyl)，并且Y₁和Y₂代表氧。

项(4)定义的化合物具有结构式