[发明专利]作为血清和组织生化标志物的BAG3

说明书

说明

本发明涉及用作病理状态的诊断中的生化标志物的BAG3RNA或其片段。

现有技术

BAG3(RefSeq：NP_004272；基因ID 9531)为74kDa的细胞质蛋白，特别是集中在粗糙型内质网中。BAG3蛋白属于通过称为BAG域的结构域(110-124个氨基酸)与热激蛋白HSP70的ATPase域相互作用的共分子伴侣(co-chaperones)家族。除了BAG域，BAG3包括WW域以及可介导与其它蛋白结合的富含脯氨酸的重复(PXXP)。此外，两个保守的IPV(Ile-Pro-Val)基序位于WW和PXXP区域之间，并介导BAG3结合到分子伴侣HspB家族的成员HspB8。因此，由于它的多结构域结构的衔接性质，BAG3可与不同的伴侣蛋白相互作用。bag3基因表达在包括肌细胞的少数正常的细胞类型中和数个原发瘤或肿瘤细胞系中是组成性的。此外，它可被各种应激源诱导：事实上应激的刺激物激活热激转录因子(HSF)1，HSF1负责应激激活的基因包括bag3的表达(Rosati A,Graziano V,De Laurenzi V,Pascale M,Turco MC.BAG3:a multifaceted protein that regulates major cell pathways.Cell Death Dis.2011；2:e141)。证据表明，BAG3通过根据细胞的环境以依赖或不依赖Hsp70的方式调节细胞凋亡调节的蛋白质例如IKKγ、Bax或BRAF的水平或定位，具有维持细胞存活的功能。

BAG3蛋白质表现为在心肌成肌细胞分化期间表达，并且维持成肌素的表达。这些发现表明BAG3参与心脏的后期发育(De Marco M，Turco MC，Rosati A，BAG3protein is induced during cardiomyoblast differentiation and modulates myogenin expression.Cell Cycle.2011；10:850-852)。此外，在心肌细胞中，BAG3已经显示位于Z-盘，并且与肌动蛋白加帽蛋白CapZβ1相互作用，稳定肌原纤维结构，并且在机械应激过程中可能保持肌纤维的完整性。BAG3突变可损害Z-盘的组装，并提高对应激诱导的细胞凋亡的敏感性。与BAG3在心肌细胞并且通常在肌细胞中的存活和肌纤维的完整性中的作用一致，bag3基因的突变已经与一些形式的肌纤维肌病和扩张型心肌病相关联。

到目前为止，已经检测到了细胞质BAG3和可溶的串行形式的BAG3二者，并且发现它们与不同的病理，以及更广泛地与细胞存活相关联。

对允许快速鉴定这样的病理，而不具有以意外的特殊方式以及敏感的方式与创伤性诊断相关联的缺点，和/或可允许早期检测病理，监测治疗的效果，预测并发症的风险，进行信息追踪的生物学标志物的鉴定日益感到需求及重要性。

发明概述

本发明涉及用作病理状态的诊断中的生化标志物的BAG-3RNA或其片段。

优选地，所述BAG3RNA为BAG3mRNA。

根据本发明优选的实施方式，所述诊断是体外的(in vitro)或离体的(ex vivo)。

本发明的另一方面为，所述诊断的接受者为哺乳动物，优选人类。

如在本发明的详细说明中进一步描述的，本发明的BAG-3RNA或其片段的用途具有对选自由心脏病，癌症，糖尿病，皮肤、神经、骨、血管和结缔组织的炎症和炎症相关的疾病组成的组的病理状态特异性的优点。

根据本发明优选的实施方式，所述心脏病选自：心绞痛、梗塞前心绞痛、心肌梗塞、心力衰竭、局部缺血(ischemia)、急性冠心病(acute coronary disease)、急性心力衰竭、慢性心力衰竭和医源性心脏病。

根据本发明的另一个优选的实施方式，所述癌症选自：胰腺癌、膀胱癌和前列腺癌。

本发明的另一个实施方式为用于在生物样品中检测和/或定量BAG3基因表达的试剂盒，特征在于包括由bag3核苷酸序列(SEQ ID NO 18)包含的一对单链寡核苷酸引物。

优选地，所述试剂盒包括一对引物，所述一对引物选自具有包含在bag3核苷酸序列的核苷酸1至核苷酸360、核苷酸466至核苷酸1570或核苷酸1801至核苷酸2533的区域之一中的核苷酸序列的引物。