[发明专利]环己烷-1,2′-萘-1′,2″-咪唑化合物及其作为BACE抑制剂的用途

说明书

技术领域

本发明涉及环己烷-1,2'-萘-1',2″-咪唑化合物及其治疗学上可接受的盐，它们的药物组合物、制备它们的方法及它们用作治疗和/或预防多种疾病的药物的用途。本发明具体涉及化合物，所述化合物为β-分泌酶(β-secretase)的抑制剂且因此抑制淀粉样蛋白β(amyloid β,Aβ)肽的形成并可用于治疗和/或预防Aβ相关病理例如阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)、唐氏综合征(Down’s syndrome)和β-淀粉样蛋白血管病(β-amyloid angiopathy)例如但不限于脑淀粉样蛋白血管病(cerebral amyloid angiopathy)、遗传性脑出血(hereditary cerebral hemorrhage)、与认知缺损(cognitive impairment)相关的病症例如但不限于MCI(“轻度认知缺损(mild cognitive impairment)”)、阿尔茨海默病、记忆丧失(memory loss)、与阿尔茨海默病相关的注意力缺陷症状(attention deficit symptom)、与疾病例如阿尔茨海默病相关的神经变性或痴呆(包括混合型血管和变性源性痴呆(dementia of mixed vascular and degenerative origin)、早老性痴呆(pre-senile dementia)、老年性痴呆(senile dementia)和与帕金森病相关的痴呆)、进行性核上性麻痹(progressive supranuclear palsy)或皮质基底变性(cortical basal degeneration)。

背景技术

区分阿尔茨海默病(AD)的主要神经病理学事件为具有40-42个残基的淀粉样蛋白β-肽(Aβ)在脑实质和大脑血管中的沉积。大量遗传学、生物化学和体内数据支持了Aβ在最终导致AD的病理学级联中的关键作用。患者通常在其60或70岁时出现早期症状(通常为记忆丧失)。疾病随痴呆加重和Aβ沉积增加而进展。另外，微管相关蛋白τ的高磷酸化形式积聚在神经元中，这对神经元的功能造成很大的有害影响。盛行的关于Aβ和τ蛋白病理之间的时间关系的工作假设认为在人类和动物疾病模型中Aβ沉积在τ蛋白聚集前发生。在该背景下值得注意的是，Aβ介导该病理学功能的确切分子性质目前为集中研究的问题。最有可能的是，存在一系列毒性物质，其范围为低阶Aβ低聚物至超分子装配物例如Aβ纤丝。

Aβ肽为I型蛋白APP(Aβ淀粉样蛋白前体蛋白)的整合片段，而I型蛋白APP是一种在人类组织中普遍表达的蛋白质。因为可在血浆和脑脊液(CSF)及培养细胞的培养基中发现可溶性Aβ，所以APP必然经历蛋白水解。存在三种主要的与AD病理生物学相关的APP裂解即所谓的α-、β-和γ-裂解。α-裂解大致在APP的Aβ域的中间进行且通过金属蛋白酶ADAM10或ADAM17(后者也称为TACE)来实现。β-裂解在Aβ的N-末端发生且通过跨膜天冬氨酰基蛋白酶β位点APP裂解酶1(BACE1)来进行。γ-裂解在Aβ的C-末端进行且随后释放肽且通过称为γ-分泌酶的多重亚单位天冬氨酰基蛋白酶来实现。ADAM10/17裂解及随后的γ-分泌酶裂解引起可溶性p3肽的释放，而可溶性p3肽为不能在人类中形成淀粉样蛋白沉积物的N-末端截短型Aβ片段。该蛋白水解途径通常称为非淀粉样蛋白生成途径。BACE1和γ-分泌酶所引起的连续裂解可产生完整的Aβ肽，因此该加工过程称为淀粉样蛋白生成途径。在该现有认识下有可能设想出两种可能减少Aβ产生的途径：刺激非淀粉样蛋白生成加工或抑制或调节淀粉样蛋白生成加工。本申请关注于后一种策略即抑制或调节淀粉样蛋白生成加工。

淀粉样蛋白生成斑块和血管性淀粉样蛋白血管病也是以下患者的脑部特征，所述患者患有第21对染色体三体症(Trisomy 21)(唐氏综合征)、具有荷兰型淀粉样变性的遗传性脑出血(HCHWA-D)和其它神经变性障碍。神经原纤维缠结也出现在其它神经变性障碍(包括引起痴呆的障碍)中(Varghese,J.等人,Journal of Medicinal Chemistry,2003,46,4625-4630)。β-淀粉样蛋白沉积物主要为Aβ肽的聚集物，而Aβ肽为淀粉样蛋白前体蛋白(APP)的蛋白水解产物。更具体地，作为β-淀粉样蛋白生成途径的一部分，Aβ肽如下产生：APP在C-末端通过一种或多种γ-分泌酶来裂解且在N-末端通过β-分泌酶(BACE)[也称为天冬氨酰基蛋白酶或Asp2或β位点APP裂解酶(BACE)]来裂解。