[发明专利]药物组合物和乳腺炎的治疗

说明书

发明领域

本发明涉及乳房内药物组合物和在非人哺乳动物中治疗或预防乳腺炎的方法。

发明背景

牛乳腺炎是奶牛中最常见的疾病之一。当发生乳腺炎时乳房变得红肿。炎症可以由多种类型的损伤引起，包括致病原和它们的毒素，物理创伤或化学刺激。许多微生物或细菌已被鉴别为可以引起乳腺炎，但是认为在大部分案例中严重情况的乳腺炎是由下述病原体的任一种引起的，即金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)，无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)，停乳链球菌( Streptococcus dysgalactiae)，乳房链球菌(Streptococcus uberis)和大肠杆菌(E. coli)。

最常见的乳腺炎病原体是在乳房(传染性病原体)或奶牛的周围环境(环境病原体)中发现的。传染性病原体，如无乳链球菌和金黄色葡萄球菌主要定殖在宿主组织部位如乳腺，乳头导管和乳头皮肤损伤，并且常常在挤奶过程中由感染的乳房扩散到健康的乳房。这可能包括通过被污染的奶杯衬垫，挤奶人的手，用来擦洗或擦干超过一头奶牛的纸或布毛巾，并且可能通过苍蝇。环境病原体，如链球菌，肠球菌和大肠菌群，通常从如奶牛粪便，土壤，植物材料，垫料，或水的来源进入并存在于奶牛的周围环境中；并通过与动物的偶然机会性的接触而感染。在所有乳腺炎的情况中，无论是什么样的致病微生物，病原体被传递进乳房的路线都是通过乳头管口和乳头导管。

乳腺炎引起乳成分的变化，包括体细胞计数(SCC)的增加。来自正常(未感染的)奶牛的乳通常含有低于200,000个体细胞/ml。SCC的增加，超过300,000个体细胞/ml是不正常的，并且表示有乳房炎症。乳中存在的体细胞的类型变为大部分是白细胞，其给乳增加了蛋白水解酶和脂肪分解酶。此外，比平时更多的血清泄露到乳中。乳腺炎导致的乳制品质量缺陷是由于乳蛋白和脂肪的酶降解。酪蛋白，高营养品质的主要乳蛋白，下降，而低品质的乳清蛋白增加，这不利地影响乳产品的质量，如奶酪产量，风味和品质。在具有临床或亚临床乳腺炎的奶牛的乳中由于存在蛋白水解酶，因而可能发生乳中的蛋白降解。在乳腺炎期间纤溶酶增加蛋白水解活性超过2倍。纤溶酶和来自体细胞的酶在乳被挤走之前可能引起对乳房中酪蛋白的破坏。乳蛋白的变质还可能在来自感染奶牛的乳的加工和储存过程中继续。乳中其它组分的变化包括钾和钙水平的降低。

乳腺炎使美国乳品行业每年损失大约17-20亿美元或者美国乳生产总量的11%。损失包括乳产量降低、乳被丢弃、更换奶牛、药物治疗、人工和兽医服务。目前，急性乳腺炎用抗生素，抗炎剂和催产素进行治疗。然而，这些治疗通常是消耗性的(有时几个连续乳房内应用)，昂贵的，并且不是完全有效的。就这一点而言，需要有治疗选择和药物组合物来提高现行标准的疗效，或者提供具有额外的积极优点的可接受的疗效，例如减少回乳，减少的治疗持续时间，和/或成本较低的治疗选择。

发明简述

如果大的细菌群体被暴露于磷霉素，一小部分10-10⁴ CFU将仍然能够在琼脂上形成菌落。在菌落的再生长中，大量的新生长菌落将会变得肉眼可见，正如能够在金黄色葡萄球菌和大肠杆菌中证明的。这种表型适应性新菌落(突变体)是大量再生长的可能原因，其常常在具有相同磷霉素浓度的液体培养物中被观察到。这种适应过程需要被阻止以有效获得对大的病原体群体的控制。最令人惊讶的是，小量的恩诺沙星，头孢唑林，pirlimicin或阿莫西林，例如，在对药物选择压力的反应中能够完全抑制这种分化步骤。因此，磷霉素活性的杀菌组分可以最佳地呈现，而存留变体的克隆扩增在临床可实现的药物浓度被阻止。这种抗生素功效的协同增强随后在动物中可以被观察到，首先在小鼠乳腺炎模型中，并且随后在感染的牛乳房中。这种抗菌活性被配制，保存并从下文披露的药物制剂中被释放。

优选实施方案的详细描述

本发明涉及药物制剂和这些药物制剂在非人产奶哺乳动物中在预防或治疗乳腺炎中的用途。

根据本发明的一个方面，提供用于在非人哺乳动物中治疗或预防乳腺炎的乳房内药物组合物，包括膦酸和至少一种抗菌剂的药物组合物。

根据本发明的药物组合物的一个实施方案，膦酸选自磷霉素、膦胺霉素和阿拉磷(alafosfalin)。

根据本发明的药物组合物的优选实施方案，膦酸是磷霉素。