[发明专利]苯氧基乙基哌啶化合物

说明书

本发明涉及新的苯氧基乙基哌啶化合物、包含所述化合物的药物组合物、采用所述化合物来治疗生理学障碍的方法以及可用于合成所述化合物的中间体和方法。

本发明的领域是治疗炎性病症、例如关节炎、包括骨关节炎和类风湿性关节炎和还包括与这些病症相关的疼痛。关节炎仅在美国就影响了数百万患者，是致残的首要原因。治疗经常包括NSAID(非甾体抗炎药)或COX-2抑制剂，它们可产生不想要的心血管和/或胃肠副作用。照此，具有不良心血管性质如高血压的患者可能被排除使用NSAID或COX-2抑制剂。因此，需要骨关节炎和类风湿性关节炎的供选治疗，优选没有现有治疗的副作用。

已经鉴别了4种前列腺素E2(PGE2)受体亚型，为EP1、EP2、EP3、EP4。已经公开：EP4是类风湿性关节炎和骨关节炎啮齿动物模型中关节炎性疼痛中涉及的主要受体(参见例如J.Pharmacol.Exp.Ther.,325,425(2008))。因此，选择性EP4拮抗剂可用于治疗关节炎、包括关节炎疼痛。另外，已经提示：因为EP4拮抗不干扰前列腺素类激素如PGI₂和TxA₂的生物合成，所以选择性EP4拮抗剂可能不具有采用NSAID和COX-2抑制剂所观察到的潜在的心血管副作用。(参见例如Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,21,484(2011))。

WO 2013/004290公开了作为EP4受体拮抗剂的环胺衍生物。US 2005/0250818公开了某些邻位取代的芳基和杂芳基酰胺化合物，它们是具有镇痛活性的EP4受体选择性拮抗剂。另外，WO 2011/102149公开了某些化合物，它们是选择性EP4拮抗剂，可用于治疗IL-23介导的疾病。

本发明提供了新的化合物，它们是相对于EP1、EP2和EP3而言的EP4选择性抑制剂。另外，本发明提供了新的化合物，其具有与传统NSAID相比减少的心血管或胃肠副作用的潜能。

因此，本发明提供了式II化合物或其可药用盐：

其中X是：

R¹是H、-CN或F；

R²是H或甲基；

R³是H；且

R⁴是H、甲基或乙基；或者

R³和R⁴连接在一起形成环丙基环。

本发明还提供了式I化合物或其可药用盐：

本发明还提供了在患者中治疗关节炎的方法，该方法包括给需要该治疗的患者施用有效量的式I或式II化合物或其可药用盐。本发明还提供了在患者中治疗骨关节炎的方法，该方法包括给需要该治疗的患者施用有效量的式I或式II化合物或其可药用盐。另外，本发明还提供了在患者中治疗类风湿性关节炎的方法，该方法包括给需要该治疗的患者施用有效量的式I或式II化合物或其可药用盐。本发明还提供了在患者中治疗与关节炎相关的疼痛的方法，该方法包括给需要该治疗的患者施用有效量的式I或式II化合物或其可药用盐。本发明还提供了在患者中治疗与骨关节炎或类风湿性关节炎相关的疼痛的方法，该方法包括给需要该治疗的患者施用有效量的式I或式II化合物或其可药用盐。

而且，本发明提供了用于疗法、特别是用于治疗骨关节炎的式I或式II化合物或其可药用盐。另外，本发明提供了用于治疗类风湿性关节炎的式I或式II化合物或其可药用盐。本发明还提供了用于治疗与骨关节炎或类风湿性关节炎相关的疼痛的化合物或其可药用盐。而且，本发明提供了式I或式II化合物或其可药用盐在制备用于治疗骨关节炎的药剂中的用途。本发明提供了式I或式II化合物或其可药用盐在制备用于治疗类风湿性关节炎的药剂中的用途。本发明还提供了式I或式II化合物或其可药用盐在制备用于治疗与骨关节炎或类风湿性关节炎相关的疼痛的药剂中的用途。

本发明还提供了包含式I或式II化合物或其可药用盐联合一种或多种可药用载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。在特定的实施方案中，该组合物还包含一种或多种其它治疗剂。该发明还囊括用于合成式I或式II化合物或其可药用盐的新的中间体和方法。