[发明专利]2-亚甲基-19-去甲-(20S)-1α,25-二羟基维生素D3治疗继发性甲状旁腺功能亢进的用途

说明书

技术领域

本发明涉及在治疗和/或预防继发性甲状旁腺功能亢进和/或其症状中有用的维生素D化合物，更具体来说涉及维生素D化合物2-亚甲基-19-去甲-(20S)-1α,25-二羟基维生素D3治疗和/或预防继发性甲状旁腺功能亢进和/或其症状的用途。

背景技术

在事实上世界上的每个国家、包括高度发达国家例如美国中，肾病已变成越来越重要的健康问题。目前存在约250,000位已几乎完全失去他们的肾脏用途的进行肾透析的患者。有约10倍于该数量的患者已由于肾病而失去一定程度的肾功能并正向完全肾衰竭发展。肾衰竭的证据是肾小球滤过率(GFR)从110ml/分钟/1.73m²的高值降低到30ml/分钟/1.73m²，此时通常开始透析。

许多因素造成肾病的发生。高血压是重要的贡献因素之一，患有I型或II型糖尿病也是如此。目前肾衰竭的治疗限于血液透析，这是一种极为昂贵的程序，目前由联邦政府支持，因为个人自身通常不能负担得起这一程序。单单在美国，肾病的每年花费就超过420亿美元。因此，用于预防肾病和治疗其症状的有效方法，不仅提供了重要的健康益处，而且也将提供重要的经济益处。

现在普遍接受，维生素D在能够发挥作用之前，必须首先在肝脏中被25-羟基化，然后在肾脏中被1α-羟基化。(参见DeLuca，“维生素D：维生素和激素”(Vitamin D:The vitamin and the hormone)，Fed.Proc.33,2211-2219,1974)。这两个反应产生最终有活性形式的维生素D，即1α,25-(OH)₂D₃。(参见DeLuca&Schnoes，“维生素D：最新进展”(Vitamin D:Recent advances)，Ann.Rev.Biochem.52,411-439,1983)。这种化合物随后刺激大量生理过程，包括：刺激肠吸收钙，刺激肾脏重吸收钙，刺激肠吸收磷酸盐，以及在存在高甲状旁腺激素(PTH)水平信号时刺激骨骼动员钙。这些作用引起血浆钙和磷水平升高，引起骨损伤例如软化病和软骨病的愈合，并预防低血钙性抽搐的神经性障碍。

继发性甲状旁腺功能亢进在患有慢性肾衰竭的患者中是一种普遍并发症。低水平的1α,25-(OH)₂D₃和磷酸盐保留造成继发性甲状旁腺功能亢进的发生。低水平的循环1α,25-(OH)₂D₃是肾功能受损，导致患者不能将25-羟基-维生素D₃转变成1α,25-二羟基维生素D₃的结果。作为低水平的循环1α,25-(OH)₂D₃的结果，肠的钙吸收降至最低，其随后引起血清钙水平不足。当甲状旁腺感应到低水平的血清钙时，甲状旁腺分泌PTH，其引起从骨骼动员钙以调控血清钙。如果任其发展，这种异常的PTH分泌将引起肾性骨营养不良的发生。高的PTH水平也可以引起：1)骨骼弱化；2)钙化防御(此时钙在皮肤中形成结块并引起周围组织的溃疡和潜在的死亡)；3)心血管并发症；4)异常的脂肪和糖代谢；5)瘙痒(瘙痒症)；和6)低血液计数(贫血症)。