[发明专利]氟化2-氨基-4-(苄基氨基)苯基氨基甲酸酯衍生物

说明书

相关申请

本申请要求分别在2012年4月30日和2012年9月6日递交的美国临时申请第61/640157和61/697690号的35 U.S.C. § 119(e)下的优先权，它们通过引用而结合至本文。

背景

癫痫为最常见的慢性神经系统障碍之一。其通常在两次或多次相隔至少1天的无端发作之后被诊断，并且其在世界范围内影响约5千万人。癫痫为严重和潜在的威胁生命的疾病，并且患有癫痫的患者具有显着增加的发病率，包括闭合性头部损伤、骨折、烧伤、牙齿损伤和软组织损伤。在患有癫痫的患者中，经常发生记忆、认知、抑郁和性功能的衰退或恶化及其它生活方式的限制。与一般人群相比较，患有癫痫的患者还具有增加死亡率的风险。

尽管事实已经批准有治疗癫痫的药物，但是许多患者不能用目前可用的选项进行足够的治疗。据估计，近三分之一患有癫痫的患者具有难治性或无法控制的发作，或者具有继发于药物的显著不良副作用，这限制他们用药物适当地控制其癫痫的能力。

依佐加滨(ezogabine)或瑞替加滨(retigabine)，也称为N-[2-氨基-4-[(4-氟苯基)甲基氨基]苯基]氨基甲酸乙酯，为用作治疗部分性癫痫的抗惊厥药物。依佐加滨主要作为钾通道开放剂-即通过激活脑内KCNQ2/3电压门控钾通道起作用。依佐加滨于2010年6月10日由FDA批准，并作为Potiga?和Trobalt?上市。美国专利第5384330和WO 01/01970号描述了依佐加滨及其用途。依佐加滨的最常见不良事件为中枢神经系统的影响，特别是头晕和嗜睡。这些副作用对于抗癫痫药物是典型的。可能需要监测偶尔排尿困难的情况。依佐加滨主要经葡糖苷酸化代谢。其半衰期为8小时。

尽管依佐加滨具有有益的活性，但是继续需要新的化合物来治疗癫痫及其它通过KCNQ2/3钾通道开放改善的病症。

也需要结合于KCNQ2/3电压门控钾通道的氟-18化合物，以通过正电子发射断层显像(PET)非侵入性确定通道的功能状态。患有癫痫或其它通过KCNQ2/3钾通道开放改善的病症的受试者的PET成像可提供与病症的诊断、治疗的适当性和剂量以及促进新治疗的临床发展有关的临床重要信息。

发明详述

对于本发明的目的，将使用以下定义(除非另外明确指明)。

术语“本发明的化合物”或“多种本发明的化合物”指一种或多种本文公开的化合物，例如，一种或多种本发明的化合物包括本文描述的任何式的一种或多种化合物，包括式A、I、II、III或IV和/或一种或多种本文明确公开的化合物。每当在本发明的上下文中使用该术语时，应理解为是指游离碱、氘标记的化合物及其相应的药学上可接受的盐或溶剂合物，条件是在这种情况下这样是可能和/或合适的。本发明化合物中的一个或多个氟原子为非放射性的。

术语“本发明的18F化合物”或“多种本发明的18F化合物”指一种或多种本文公开的化合物，例如，一种或多种本发明的18F化合物包括本文描述的任何式的一种或多种18F化合物，包括式V、VI、VII、VIII或IX和/或本文明确公开的一种或多种18F化合物。每当在本发明的上下文中使用该术语时，应理解为是指游离碱及其相应的药学上可接受的盐，条件是在这种情况下这样是可能和/或合适的。对于还包含非放射性氟的本发明的18F化合物，非放射性的氟指定为19F。

术语“药学的”或“药学上可接受的”，当本文作为形容词使用时，意指对接受者基本上非毒性和基本上无害的。

“药用制剂”进一步意指载体、溶剂、赋形剂和盐必须与制剂的活性成分(例如本发明的化合物)相容。本领域的普通技术人员应该理解，术语“药用制剂”和“药用组合物”通常可互换，并且它们如此用于该申请的目的。

本发明的一些化合物可以非溶剂化以及溶剂化的形式比如水合物存在。

“溶剂合物”意指含有化学计量或非化学计量的量的溶剂的溶剂加合形式。一些化合物具有倾向在结晶固体状态捕集固定摩尔比率的溶剂分子，因此形成溶剂合物。如果溶剂为水，则所形成的溶剂合物为水合物，当溶剂为醇时，所形成的溶剂合物为醇合物。通过结合一个或多个水分子与一种物质形成水合物，其中水作为H₂O保留其分子状态，这种结合能够形成一种或多种水合物。在水合物中，水分子通过次化合价，经分子间作用力，特别是经氢桥来连接。固体水合物含有以化学计量比存在的水作为所谓的结晶水，其中相对于其结合状态，水分子不必是等价的。水合物的实例为倍半水合物、一水合物、二水合物或三水合物。同样合适的是本发明化合物的盐的水合物。

本发明还包括本文描述的化合物的代谢物。