[发明专利]4-[5-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-腈的制造方法及中间体

说明书

技术领域

本发明涉及作为药品有用的4-[5-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-腈的制造方法及对其制造有用的新中间体。

背景技术

已知4-[5-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-腈(1)具有黄嘌呤氧化酶阻碍作用，并作为使血清尿酸值降低的药剂(专利文献1)。

作为上述化合物(1)的制造方法，例如已知下述方法：将甲基异烟酸N-氧化物通过Reissert-Henze反应制成2-氰基异烟酸甲酯，接着将其制成酰肼，使其与4-氰基吡啶缩合(专利文献1、实施例12)；以及由异烟酸N-氧化物得到酰肼后，通过Reissert-Henze反应导入氰基后，使其与4-氰基吡啶缩合(专利文献1、实施例39)。此外，还报道有下述方法：将4-氰基吡啶-N-氧化物作为起始原料，与异烟肼缩合而构建三唑环后，保护(专利文献2)或不保护(专利文献3)环，通过Reissert-Henze反应导入氰基而得到化合物(1)。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：国际公开第2003/064410号

专利文献2：国际公开第2005/009991号

专利文献3：日本特开2005-41802号公报

发明内容

发明要解决的课题

然而，专利文献1记载的方法虽然是在少量制造时能够充分达成目的的方法，但是取代或非取代的2-氰基异烟肼的制造复杂，而且必须在各工序中结合生成化合物的物性来选择反应溶剂，从而存在各工序必须进行分离等的问题，并且由于作为整体的收率不够高，因此在工业生产方面存在问题。就专利文献2的方法而言，由于保护三唑环，因此反应工序数变多，从而在工业生产方面也存在成本的问题。就专利文献3的方法而言，为了脱色、除去杂质而必需多个精制工序，从而不适合于工业生产。

因此，本发明的课题在于，提供作为药品有用的4-[5-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-腈的工业上有用的制造方法。

用于解决课题的手段

于是本发明人等深入研究了4-[5-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-腈的制造方法，结果发现通过经由新中间体4-吡啶甲酰肼N’-(2-氰基吡啶-4-碳酰亚氨基)而实现目标化合物的工业上有用的制造方法，从而完成了本发明。

即，本发明提供以下[1]～[4]。

[1]下述式(4)表示的4-吡啶甲酰肼N’-(2-氰基吡啶-4-碳酰亚氨基)。

[2]根据[1]所述的化合物的制造方法，其特征在于，使下述式(2)表示的化合物与异烟肼在碱金属醇盐的存在下进行反应，将得到的下述式(3)表示的化合物利用氰化剂进行氰化。

[3]下述式(1)表示的4-[5-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-腈的制造方法，其特征在于，使下述式(2)表示的化合物与异烟肼在碱金属醇盐的存在下进行反应，将得到的下述式(3)的化合物进行利用氰化剂的氰化反应，得到下述式(4)表示的化合物，接着使其酸催化剂下进行闭环反应。

[4]下述式(1)表示的4-[5-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-腈的制造方法，其特征在于，使下述式(4)表示的化合物酸催化剂下进行闭环反应。

发明效果

根据本发明的制造方法，能够以简便的工序、副产物也少且高收率地得到具有黄嘌呤氧化酶阻碍作用的作为药品有用的4-[5-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-腈。

具体实施方式

以下，具体地说明本发明。

本发明的方法以下面的反应式表示。

(第一工序)

第一工序是使4-氰基吡啶-N-氧化物(2)与异烟肼在碱金属醇盐的存在下进行反应而得到化合物(3)的工序。

在该反应中使用的4-氰基吡啶-N-氧化物(2)和异烟肼都是已知化合物，能够通过其自身公知的方法来制造。

作为使用的碱金属醇盐，优选为碱金属C₁-C₆醇盐，作为具体例，可以举出甲醇钠、乙醇钠等。该反应优选在溶剂中进行，作为溶剂，优选为甲醇、乙醇等醇系溶剂。