[发明专利]新肽及其用途

说明书

发明领域

本发明涉及新肽及其用途，更具体地，本发明针对具有抗炎效果的肽、编码所述肽的多核苷酸、用于预防或治疗炎性疾病的包含所述肽或多核苷酸的药物组合物、抗炎药物、用于预防或改善炎症的包含所述肽的非处方(OTC)药物组合物、用于缓解或改善炎症的保健食品组合物、用于预防或改善炎症的化妆品组合物、包括将所述药物组合物给药至疑似患有炎性疾病的个体的用于治疗炎性疾病的方法、用于制备所述肽的模拟物的方法和用于设计所述肽的模拟物的方法。

发明背景

炎症是在细胞或组织由任何原因受到损伤时以最小化身体反应并恢复受损区域至其原始状态的防御行为形式出现的应答。炎症引起神经、血管、淋巴管、体液和细胞中的身体反应，导致疼痛、肿胀、泛红和发热，从而诱发机体功能紊乱。引起炎症的因素包括物理原因例如损伤、冻伤、烧伤和辐射，化学原因例如化学品，例如酸等，以及免疫学原因例如抗体反应。炎症还可由血管和激素失衡引起。由外部刺激损伤的细胞分泌各种生物介质如促炎性细胞因子、趋化因子、白细胞介素和干扰素，从而引起血管舒张，而这进而增加了通透性，结果，抗体、补体、血浆和吞噬细胞在炎症部位聚集。该现象是红斑的成因。

用于除去炎症的作用于除去炎症成因并缓解机体应答和症状的药物称为抗炎药物。迄今为止，用于抗炎目的的物质包括非甾体类类型如布洛芬(ibuprofen)和消炎痛(indomethacin)，以及甾体类类型如地塞米松(dexamethasone)。然而，这些物质的使用已由于安全问题而受到限制。就这一点而言，高度需要开发具有最大效果和最小副作用的安全的抗炎药物。

与炎症相关的炎性疾病包括特应症(atopy)、银屑病、皮炎、变态反应、关节炎、鼻炎、中耳炎、咽喉炎、扁桃体炎、膀胱炎、肾炎、盆腔炎性疾病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮(SLE)、动脉硬化、哮喘、动脉粥样硬化、肿胀、类风湿性关节炎、迟发型变态反应(IV-型变态反应)、移植排斥、移植物抗宿主病、自身免疫性脑脊髓炎、多发性硬化症、炎性肠病、关节炎、囊性纤维化、糖尿病视网膜病变、鼻炎、缺血再灌注损伤、再狭窄、肾小球肾炎和胃肠过敏等。

已知炎性疾病由各种炎性因子引起。

具体地，白细胞介素-6(IL-6)与系统性红斑狼疮密切相关[Lupus.2004；13(5):339-343,Rationale for interleukin-6 blockade in systemic lupus erythematosus；J Rheumatol.2010 Jan；37(1):60-70,Interleukin 6(IL-6)deficiency delays lupus nephritis in MRL-Faslpr mice:the IL-6 pathway as a new therapeutic target in treatment of autoimmune kidney disease in systemic lupus erythematosus]，白细胞介素-4(IL-4)或白细胞介素-12(IL-12)与动脉硬化相关[Am J Pathol.2003 Sep；163(3):1117-1125,The role of interleukin-4 and interleukin-12 in the progression of atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice]，白细胞介素-10(IL-10)、干扰素-γ(IFN-γ)、白细胞介素-2(IL-2)、白细胞介素-1β(IL-1β)、IL-6或肿瘤坏死因子-α(TNF-α)与盆腔炎性疾病相关[Clin Chem Lab Med.2008；46(11):1609-1616,Significant elevation of a Th2 cytokine,interleukin-10,in pelvic inflammatory disease；Clin Chem Lab Med.2008；46(7):997-1003,Plasma interleukin-1beta,-6,-8 and tumor necrosis factor-alpha as highly informative markers of pelvic inflammatory disease]，IL-4或白细胞介素-5(IL-5)与哮喘相关[J Allergy Clin Immunol.2001Jun；107(6):963-970,Efficacy of soluble IL-4receptor for the treatment of adults with asthma；Respir Res.2001；2(2):66-70.Epub 2001 Feb 19,Th2 cytokines and asthma Interleukin-4:its role in the pathogenesis of asthma,and targeting it for asthma treatment with interleukin-4 receptor antagonists(Review)；Curr Opin Allergy Clin Immunol.2011 Dec；11(6):565-70,Anti-interleukin-5antibody therapy in asthma and allerges.(Review)]，IL-4、IL-5或IL-12与特应症或皮炎相关[J Allergy Clin Immunol.2001 Sep；108(3):417-23,Immunostimulatory DNA inhibits IL-4-dependent IgE synthesis by human B cells；J Investig Allergol Clin Immunol 2007；Vol.17(1):20-26,Inhibition of Cytokine-Induced Expression of T-Cell Cytokines by Antihistamines]，IL-2或白细胞介素-8(IL-8)与银屑病相关[Iranian J Publ Health,Vol.36,No.2,2007,pp.87-91,Th1/Th2 Cytokines in Psoriasis(REVIEW)；Clin Exp Immunol.1995 Feb；99(2):148-54,IL-8/IL-8 receptor expression in psoriasis and the response to systemic tacrolimus(FK506)therapy]，IL-6、IL-12或白细胞介素-17(IL-17)与炎性肠病相关[World J Gastroenterol.2008Jul 21；14(27):4280-8,Role of cytokines in inflammatory bowel disease.(REVIEW)；Gut.2003 Jan；52(1):65-70,Increased expression of interleukin 17 in inflammatory bowel disease]，IL-1β与强直性脊柱炎相关[Formosan Journal of Rheumatology 2009；23:40-46,The expression of proinflammatory cytokines and intracellular minerals in patients with ankylosing spondylitis]，IL-12与多发性硬化症相关[Proc Natl Acad Sci USA.1997Jan 21；94(2):599-603,Increased interleukin 12 production in progressive multiple sclerosis:Induction by activated CD4+T cells via CD40 ligand]以及IL-2或IL-10与移植物抗宿主病相关[Curr Pharm Des.2004；10(11):1195-205,Anti-cytokine therapy for the treatment of graft-versus-host disease.(REVIEW)；Blood.2002 Oct 1；100(7):2650-8,Cytokine and chemokine profiles in autologous graft-versus-host disease(GVHD):interleukin 10 and interferon gamma may be critical mediators for the development of autologous GVHD]。基于这些发现，明显的是，炎性因子是治疗炎性疾病中重要的治疗靶分子，并且如果可减少炎性因子的分泌，则可治疗炎性疾病。