[发明专利]非达霉素的固态形式及其制备方法

说明书

相关申请的交叉参考

本发明主张以下美国临时申请的权益：于2012年5月10日提交的No.61/645,214；于2012年6月21日提交的No..61/662,542；于2012年8月27日提交的61/693,445；和于2012年10月25日提交的61/718,286，其全部内容引入本申请作为参考。

技术领域

本发明涉及非达霉素(fidaxomycin)的固态形式、制备该固态形式的方法和包含一种或多种所述固态形式的制剂。

发明背景

非达霉素，即3-(((6-脱氧-4-O-(3，5-二氯-2-乙基-4，6-二羟基苯甲酰基)-2-O-甲基-β-D-吡喃甘露糖基)氧基)-甲基)-12(R)-[(6-脱氧-5-C-甲基-4-O-(2-甲基-1-氧代丙基)-b-D-来苏-吡喃己糖基)氧基]-11(S)-乙基-8(S)-羟基-18(S)-(1(R)-羟基乙基)-9，13，15-三甲基氧杂环十八碳-3，5，9，13，15-五烯-2-酮，(IUPAC)，具有如下化学结构：

非达霉素，曾被称为OPT80、PAR01、PAR101、R-台勾霉素B(R-Tiacumicin B)、台勾霉素B、闰年霉素(Lipiarmicin，Lipiarmycin)和闰年霉素A3，是天然存在的18元大环，其源自于桔橙指孢囊菌亚种hamdenesis(Dactylosporangium aurantiacum subspecies hamdenesis)的发酵。

非达霉素是由Optimer制药公司开发的一种口服、窄谱抗菌药。特别是，非达霉素显示了抗艰难梭菌(Clostridium difficile)的活性。

非达霉素，及其制备方法，公开于Journal of Antibiotics，vo1.XL，no.5，pages 575-588(1987)。含有非达霉素以及其他台勾霉素的混合物的多个固态形式公开于US 7,378,508及其欧洲的对应版本EP 2 125 850 B1。特别是，其中还描述了“非达霉素”的被称为形式A和形式B的两种多晶型(包含数量不等的结构类似物)，且申请人在专利审查期间声称其主张的水合形式A表现出不同的热力学性质，且其相比于乙酸乙酯溶剂化物形式B更稳定。本申请所述的非达霉素的固态形式通过需约3至约14天的过程制备。在任何情况下，这些专利描述的多晶型包含非达霉素与多达15％或更多的其它结构相关的台勾霉素的混合物。

多晶型现象，即不同晶型的产生，是一些分子和分子络合物的性质。单个分子，如非达霉素，可引起多种具有不同的晶体结构和物理性质如熔点、热行为(例如通过热重量分析-“TGA”，或差示扫描量热法-“DSC”测量)、X-射线粉末衍射(PXRD)图、红外吸收指纹图谱(infrared absorption fingerprint)和固态核磁共振光谱的多种多晶型物。可用一种或多种这些技术来区别化合物的不同的多晶型物。

活性药物成分的不同的固态形式(包括溶剂化物形式)可具有不同性质。不同固态形式和溶剂化物的性质的所述变化可提供改进制剂的基础，例如，通过促进更好的加工或处理特性，以有利的方向改变溶出分布，或提高稳定性(多晶型物以及化学稳定性)和贮藏寿命。不同的固态形式的性质的这些变化也可为最终剂型提供改善，例如，如果它们用于提高生物利用率。活性药物成分的不同固态形式和溶剂化物也可以产生各种多晶型物或晶型，继而可提供更多的机会以评估固体活性药物成分的性质和特征的变化。

发现药物产品的新多晶型和溶剂化物可提供具有理想加工性能(如易于操作、易于加工、低吸湿性、储存稳定性和便于纯化)的材料或作为促进转化为其它多晶型的期望的中间体晶型。药学上有用的化合物或其盐的新的多晶型和溶剂化物也可以提供改善药物产品的性能特征(溶出分布、生物利用率等)的机会。它扩大了制剂科学家可用于制剂优化的材料的所有组成成分，例如通过提供具有不同性质的产品(例如，不同结晶习性、较高的结晶度或多晶型稳定性)，这可以提供更好的加工或处理的性质、改善的溶出分布，或改善的贮藏寿命。最后，新的多晶型可在制造和加工中以相比其他晶型(例如在结晶度或多晶纯度方面)而言改进的可靠性和重现性来制备。

发明概述

本发明提供非达霉素的固态形式、制备该固态形式的方法、包含一种或多种非达霉素的固态形式的药物组合物和制剂及其制备方法。