[发明专利]使用噬菌体溶素的生物膜预防、破坏和处理

说明书

本发明提供了用溶素，特别是具有杀死葡萄球菌属细菌（包括抗药金黄色葡萄球菌）的能力的溶素，尤其是溶素PlySs2阻止、控制、破坏和处理细菌生物膜的方法。本发明还提供了用于处理或调节细菌一种或多种生物膜和生物膜形成的组合物和方法。

技术领域

本发明一般地涉及用溶素、特别是具有杀死葡萄球菌属细菌（包括抗药金黄色葡萄球菌）的能力的溶素、尤其是溶素PlySs2阻止、控制、破坏和处理细菌生物膜。本发明也涉及用于调节细菌一种或多种生物膜和生物膜形成的组合物和方法。

背景技术

随着更多的抗生素被用于多种疾病和其它病症，抗药细菌的发展成为医学领域中的一个重大问题。更多抗生素的使用和显示抗性的细菌的数目已经提示更长的治疗时间。此外，广泛的非特异性的抗生素目前正被更频繁地使用，其中一些对患者具有有害作用。一个与该增加的使用有关的问题是，许多抗生素不容易渗入粘膜衬里。

革兰氏阳性细菌被含有多肽和多糖的细胞壁包围。革兰氏阳性细菌包括、但不限于放线菌属（Actinomyces）、芽孢杆菌属（Bacillus）、李斯特菌属（Listeria）、乳球菌属（Lactococcus）、葡萄球菌属（Staphylococcus）、链球菌属（Streptococcus）、肠球菌属（Enterococcus）、分枝杆菌属（Mycobacterium）、棒杆菌属（Corynebacterium）和梭菌属（Clostridium）。医学相关的物种包括酿脓链球菌（Streptococcus pyogenes）、肺炎链球菌（Streptococcus pneumoniae）、金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）和粪肠球菌（Enterococcus faecalis）。产芽孢的芽孢杆菌属种引起炭疽和胃肠炎。产芽孢的梭菌属种负责肉毒中毒、破伤风、气性坏疽和假膜性结肠炎。棒杆菌属种引起白喉，并且李斯特菌属种引起脑膜炎。

新颖的抗微生物治疗方案包括基于酶的抗生素（“酶抗生素”）诸如噬菌体溶素。噬菌体使用这些溶素消化其细菌宿主的细胞壁，通过低渗裂解释放子代病毒。当将纯化的重组溶素从外部加给革兰氏阳性细菌时，产生的相似结果。溶素针对革兰氏阳性病原体的高致死活性使得其成为开发为治疗剂的有吸引力的候选物(Fischetti, V.A. (2008) CurrOpinion Microbiol 11:393-400; Nelson, D.L. 等人(2001) Proc Natl Acad Sci USA98:4107-4112)。噬菌体溶素最初提出用于根除病原性链球菌的鼻咽携带(Loeffler, J.M. 等人(2001) Science 294: 2170-2172; Nelson, D. 等人(2001) Proc Natl AcadSci USA 98:4107-4112)。溶素是由双链DNA（dsDNA）噬菌体使用的使宿主裂解与病毒装配完成协调的裂解机制的部分(Wang, I. N. 等人(2000) Annu Rev Microbiol 54:799-825)。溶素是这样的肽聚糖水解酶：其破坏细菌壁中的键，快速地水解肽聚糖完整性所需的共价键，引起细菌裂解和伴随的子代噬菌体释放。