[发明专利]局部麻醉剂的储库制剂及其制备方法

说明书

发明领域

本发明大体涉及可注射或渗透到期望位点并可提供局部麻醉剂的持续释放的储库制剂。具体地，本发明涉及非水的前脂质体储库制剂(pro-liposomal depot formulation)，其基本上不含合成的脂质，当与体液接触时有益地原位产生脂质体或其它脂质囊泡结构。

发明背景

手术后疼痛(POP)也称为外科手术后疼痛，是知之甚少的手术操作后综合征。POP为在刺激中枢神经系统的超敏性的手术过程中对软组织创伤的综合响应。结果为不直接地受手术操作影响的区域中的疼痛。住院病人或门诊病人可患手术后疼痛。可在任何手术操作后感觉到，无论它是小型牙科手术或三重搭桥心脏手术。

目前通过注射短的持续时间的局部麻醉剂到外科伤口、通过使用局部麻醉剂递送系统(泵)到伤口，并通过口服的止疼药，主要为基于阿片的止疼药的自我施用，而维持POP的减少。期望延长局部麻醉剂的效果和持续时间，从而减少手术后对基于阿片的止痛的需要。手术后用基于阿片或NSAID的止疼剂治疗可导致严重的手术后并发症，并且可引起患者在肠胃、呼吸和感知功能方面的大大受损。

使用延长释放的局部麻醉剂制剂可改善患者的幸福，并促进恢复，有助于患者的依从性，减少住院期和医院费用，从而导致患者以及医疗保健系统的费用的节省。预期仅在美国这样的延长释放的局部麻醉剂的市场超过数亿美元。

对提供手术后疼痛治疗的不同方法存在实际需求。在手术前、期间和手术后可使用各种干预措施。大多数这些方法涉及口服、静脉注射、肌肉内注射或局部(通过皮肤)给予的药物。一些必须通过专业医护人员施用，其它则通过患者自施用。

目前，在手术后通过立即施用麻醉剂和止痛药而处理手术后疼痛。通过静脉内或肌肉内注射或通过口服给予这些药物。然而，这些药物的使用具有不同的应用，而一些医院坚持常规的安排的药物，其它则仅需要时给予药物。

一些医院主张通过注入泵类型的给药装置的持续的、连续不断的给药，所述装置递送药物到静脉中(静脉注射，最常用的方法)，皮肤下(皮下地)，或在硬脑膜或脊椎之间(硬脑膜外)。医疗服务人员规划在通过患者控制递送的同时用于剂量和最小间隔的装置。预设定在设置所述装置的该时期内允许的总剂量(通常8个小时，有时12个小时)。患者通过按按钮而施用所述剂量，并鼓励患者在疼痛增加时，保持在他或她的系统内稳定的药物的提供。这称为患者控制的止痛(PCA)。

PCA根据患者的需求提供疼痛药物。然而，因为阿片样物质止痛药是这些泵递送的药物，所以存在对可能的麻醉性成瘾的一些关注。

可获得手术后止痛的持久的有用的方法为通过储库制剂的单次应用。储库可为注射、渗透到切口、植入或局部应用而优化。在储库制剂中，用在数小时至数天或在更长的期间提供治疗剂的逐步释放的载体配制治疗剂。储库制剂通常基于可生物降解的基质，其逐步经历降解或分散，从而释放治疗剂。

因此，储库制剂的优点为活性治疗剂在长的期间逐步释放，不需要重复的给药。因此，这些制剂对于患者依从性困难、不可靠或者剂量水平高度重要的情况高度合适，例如改变情绪的活性治疗剂的制剂、具有窄的治疗窗口的活性治疗剂，以及施用给其生活方式与可靠的给药方案矛盾的儿童或其它患者的活性治疗剂。该方面提供优点的具体类别的活性治疗剂包括避孕药、激素(包括避孕的激素、以及用在儿童中的激素，例如生长激素)、抗生素、防上瘾剂、补充物例如维生素和矿物补充物、抗抑郁剂、局部麻醉剂、止痛药和抗惊厥药。

许多储库制剂依赖于包含在用于封装治疗剂的脂质体或微球内的颗粒。然而，脂质体储库制剂难于制造，对表面活性剂极敏感，并具有有限的保质期，或需要亚环境温度用于储存。由于它们的颗粒尺寸及阻碍普通的灭菌方法例如过滤、辐射或高压灭菌的使用的脆弱的性质，通常在无菌条件下制造脂质体多泡的储库制剂，使得制造过程麻烦且昂贵。此外，脂质体储库制剂通常仅提供治疗剂的延长的释放直至12个小时。关于在基于油的载体中包含在微球中的药物描述了各种产物。例如Sankaram等的US 6132766公开了多泡的脂质体组合物，包含除了盐酸外的至少一种酸和至少一种生物活性物质，所述泡具有限定的尺寸分布、可调节的平均尺寸、内腔尺寸和数目，并提供生物活性物质从所述组合物的受控的释放速率。该发明还公开了制备组合物的方法，其特征为：加入非氢卤酸有效地维持和控制了封装的生物活性物质在体内以治疗水平从囊泡(vesicle)释放的速度。