[发明专利]1-氰基-2-（4-环丙基-苄基）-4-（β-D-吡喃葡萄糖-1-基）-苯的结晶复合物，其制备方法及其用于制备药物的用途

说明书

发明领域

本发明涉及1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯的结晶复合物，其制备方法以及其用于制备药物的用途。

发明背景

化合物1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯(在后文将其称为“化合物A”)叙述于WO 2007/128749中且具有如式A的化学结构。

其中所述的化合物对钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白SGLT，尤其SGLT2具有有价值的抑制效果。如其中所述的化合物A的制备方法不会产生结晶形式。

特定药物活性当然成为药物活性剂在批准成为上市药物之前要满足的基本必要条件。然而，药物活性剂必须符合多项其他要求。这些要求是基于与活性物质自身的性质相关的各种参数。这些参数的非限制性实例为活性剂在各种环境条件下的稳定性、其在制备药物制剂期间的稳定性及活性剂在最终药物组合物中的稳定性。用于制备药物组合物的药物活性物质应尽可能纯且必须确保其在各种环境条件下具有长期储存的稳定性。有必要避免使用含有除实际活性物质之外的物质(例如其分解产物)的药物组合物；在此情形下，活性物质在药物中的含量可能小于所规定的含量。

制剂中药物的均一分布为一重要因素，尤其是当必须以低剂量给予药物时。为了确保均一分布，可例如通过研磨将活性物质的粒径减小至适宜水平。由于必须尽可能避免作为研磨(或微粉化)的副作用的药物活性物质的分解，除研磨处理所需的苛刻条件之外，必要的是应使活性物质在整个研磨处理中高度稳定。只有活性物质在研磨处理期间充分稳定，才可能以可重现的方式生产总是包含规定含量的活性物质的均质药物制剂。

在用于制备所需药物制剂的研磨处理中可能出现的另一问题在于由该处理引起的能量输入及对晶体表面的应力。在某些情形中，这可能导致多晶型变化、非晶化或晶格的变化。由于药物制剂的药物质量要求活性物质应总是具有相同的结晶形态，由此看来，结晶活性物质的稳定性及性质也要经历严格要求。

对于决定特定药物的贮存期而言，在药物组合物中的药物活性物质的稳定性也是重要的；贮存期为可无任何风险地给予药物的时间长度。因此，上述药物组合物中的药物在各种储存条件下的高度稳定性对于患者及制造商均有额外好处。

由于水的摄取而致的增加的重量，水分的吸收降低了药物活性物质的含量。倾向于吸水的药物组合物必须在储存期间防水，例如通过添加适宜的干燥剂或通过将药物储存在防水环境中。因此，优选地，药物活性物质应最好为微吸湿性的。

而且，明确定义的结晶形式的可获得性容许通过重结晶来纯化药物。

除了以上表明的要求，一般应明了任何能改进其物理及化学稳定性的药物组合物的固态变化相较于相同药物的较不稳定形式而言可产生显著优势。

因此，本发明的目的在于提供一种新的、稳定的化合物A的结晶形式，其满足如上述的那些针对药物活性物质所提出的重要要求。

发明目的

在第一方面中，本发明涉及一种或多种天然氨基酸与1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯之间的结晶复合物。

鉴于该化合物A的药物疗效及结晶复合物的有利的理化性质，本发明的第二方面涉及一种包含如前文及后文所定义的一种或多种结晶复合物的药物组合物或药物。

本发明的另一方面涉及用作药物的结晶复合物。

在另一方面中，本发明涉及前文或后文所定义的一种或多种结晶复合物在制备适合治疗或预防可通过抑制钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白SGLT(优选SGLT2)而影响的疾病或病症的药物组合物中的用途。

在另一方面中，本发明涉及前文或后文所定义的一种或多种结晶复合物在制备用于抑制钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白SGLT2的药物组合物的用途。

在另一方面中，本发明涉及一种制备前文和后文所定义的一种或多种结晶复合物的方法，该方法包括下列步骤：

(a)制备1-氰基-2-(4-环丙基-苄基)-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-苯与一种或多种天然氨基酸于溶剂或溶剂混合物中的溶液；

(b)储存该溶液，使结晶复合物自溶液中沉淀析出；

(c)从该溶液中除去沉淀物；和

(d)任选地干燥该沉淀物直到已经除去任何过量的所述溶剂或溶剂混合物。

本领域技术人员从本发明的以下详细叙述和实施例可明了本发明的其他方面。

附图简述

图1显示化合物A与L-脯氨酸的结晶复合物的X-射线粉末衍射图。