[发明专利]抑制KRAS基因表达的RNAi医药组合物

说明书

技术领域

本发明涉及抑制KRAS基因表达的组合物、包含该组合物的医药品等。

背景技术

KRAS属于RAS家族(分子量约21kDa的具有GTP水解活性的蛋白质)。KRAS存在于细胞膜的内侧，发挥将因表皮生长因子(Epidermal Growth Factor；EGF)等细胞外的生长因子与其受体的结合而产生的信号传递到细胞内的作用。KRAS存在激活突变，人的癌中的约20％确认到激活突变。尤其是，在胰脏癌、大肠癌及肺癌中，高频率地确认到KRAS的激活突变(参见癌症研究(Cancer Res)，2012年，第72卷，p.2457)。报道称，在大肠癌中，作为抗表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor；EGFR)抗体药品的西妥昔单抗(cetuximab)和帕尼单抗(panitumumab)对具有KRAS的激活突变的患者无效(参见“新英格兰医学杂志(The New England Journal of Medicine，N Engl J Med)”，2009年，第360卷，p.1408，“临床肿瘤学杂志(Journal of Clinical Oncology，J Clin Oncol)”，2008年，第26卷，p.374，“临床肿瘤学杂志(Journal of Clinical Oncology，J Clin Oncol)”，2008年，第26卷，p.1626)。KRAS被认为是抗癌剂的良好靶标，多年来一直在尝试基于低分子量药物研发来研发制造KRAS抑制剂(参见“癌症生物学与治疗(Cancer Biology & Therapy)”，2002年，第1卷，p.599)。然而，目前尚无以KRAS为靶标的对癌等的有效治疗药。

作为抑制靶基因的表达的方法，例如已知利用了RNA干扰(RNA interference，以下称为RNAi)的方法等，具体而言，报道了通过将具有与作为靶标的基因相同的序列的双链RNA导入到线虫中，从而可特异性地抑制该靶基因表达的现象(参见“自然(Nature)”，1998年，第391卷，第6669号，p.806-811)。另外发现，在果蝇中，通过导入21～23个碱基的长度的双链RNA来代替长的双链RNA，也可抑制靶基因的表达，这被命名为短干扰RNA(short interfering RNA，siRNA)(参见国际公开第01/75164号小册子)。

关于RNAi，在体内(in vivo)试验中也得到了大量验证，报道了使用了50个碱基对以下的siRNA在胚胎动物中的效果(参见美国专利申请公开第2002-132788号说明书)及在成年小鼠中的效果(参见国际公开第03/10180号小册子)。另外，当将siRNA静脉内给予至小鼠胚胎时，在肾脏、脾脏、肺、胰脏及肝脏各器官中确认到了对特定的基因表达的抑制效果(参见“自然·遗传学(Nature Genetics)”，2002年，第32卷，第1号，p.107-108)。此外，还报道了在脑细胞中直接给予siRNA也可抑制特定的基因的表达(参见“自然·生物技术(Nature Biotechnology)”，2002年，第20卷，第10号，p.1006-1010)。

KRAS siRNA例如被记载于专利文献1、专利文献2等中。

含有siRNA类的医药品例如被记载于专利文献3、专利文献4、专利文献5等中。

专利文献3中公开了含有siRNA类、和例如1,2-二亚油基氧基-N,N-二甲基氨基丙烷(DLinDMA)等的医药品。出于开发更柔软的阳离子性脂质、从而提高脂质体等的膜流动性的目的使用了DLinDMA等，其特征在于，使结构上类似的阳离子性脂质N-(2,3-二-(9-(Z)-十八碳烯酰基氧基))-丙烷-1-基-N,N,N-三甲基氯化铵(DOTAP)及N-[1-(2,3-二油烯基氧基)丙基]-N,N,N-三甲基氯化铵(DOTMA)的高级烷基成为至少包含2处不饱和位点的高级烷基。另外，专利文献4中公开了含有siRNA类、和例如2,2-二亚油基-4-二甲基氨基甲基-[1,3]-二氧戊环(DLin-K-DMA)等的医药。

另外，专利文献5中公开了例如反式-3,4-双(((Z)-十八碳-9-烯酰基氧基)甲基)吡咯烷(化合物I-3)等。

专利文献1：国际公开第2008/109516号小册子

专利文献2：国际公开第2010/115206号小册子

专利文献3：国际公开第2005/121348号小册子