[发明专利]用于改善肝功能的方法

说明书

发明人：Chandan K.Sen(凯丹K森)，Sashwati Roy(萨施瓦特罗伊)，Savita Khanna(萨维塔卡纳)，Cameron L.Rink(卡梅伦L林克)

相关申请的交叉引用

本申请要求于2012年5月18日提交的美国临时专利申请号61/648,782的权益，其全部披露内容出于所有目的通过引用清楚地结合在此。

关于联邦政府资助的研究的申明

本发明是在来自国立卫生研究院(National Institutes of Health)的授权TL1RR025753和NS42617下在美国政府支持下完成的。政府对本发明享有某些权利。

发明背景

天然维生素E家族由八个成员组成，等分为两类：生育酚类(TCP)和生育三烯酚类(TE)。TCP由一条具有三个手性碳的饱和植基侧链表征，而TE具有一条在碳3、7和11处为双键的法呢基侧链。在每一类中，根据色原烷醇头部上的甲基化位置和程度，由α、β、γ和δ区分异构体。TCP表示维生素E在绿叶蔬菜中的主要形式，而发现在单子叶植物的种子中TE的浓度最高，这些单子叶植物包括小麦、水稻、燕麦、大麦以及棕榈。

迄今，大部分维生素E临床试验已经对于一系列疾病报道了可忽略的或不利的结果。虽然这些试验总体来说是针对维生素E，但它们主要集中于测试八种天然发生的维生素E家族成员仅其中之一，αTCP。由于越来越多的文献在证明较少表征的维生素E家族成员的独特的生物特性，αTCP和维生素E视为同义的不当用法代表了现今维生素E研究中的一个盲点。维生素E家族的成员独立于其抗氧化特性而调节特定的细胞信号传导途径。αTE抑制HMG-CoA还原酶的活性，该还原酶是负责胆固醇合成的肝酶。

生育酚转移蛋白(TTP)将膳食性αTCP选择性转运进组织中。通常认为，TTP亲和力是这八种天然维生素E家族成员的生物活性的关键决定因素。TTP结合并转运αTE的亲和力是TTP结合并转运αTCP的亲和力的12％，这导致了生育三烯酚生物活性是可忽略的这一见解。口服补充的生育三烯酚被转运到生命器官并且在TTP缺陷小鼠中恢复能育性，这表明TE转运机制是TTP独立的。由于TE的生物重要性日益显现，对于基于证据的配制品和给予TE的方法存在需要，以促进健康并有助于疾病管理。

肝病是一种可以由许多原因引起并且导致严重并发症(包括死亡)的严重病症。肝脏病症可以包括例如肝炎、肝硬化和肝癌。在临床上使用终末期肝病模型(MELD)评分系统来决定慢性肝病的严重性并且评估对肝移植分配的优先级和需要。MELD标度范围是从6至40，其最高分数指示肝功能不佳并且更需要移植手术。MELD分数在10-19、20-29、30-39的范围内及超过40的终末期肝病(ESLD)患者的三个月死亡率分别为6.0％、19.2％、52.6％及71.3％。对于减缓ESLD进展的药剂或营养保健剂存在需要；MELD分数的增长速度的任何改善或MELD分数的降低为肝移植候选人接受可兼容肝脏提供更多时间。

发明概述

在此披露了用于改善患有肝脏病变的受试者的肝功能的方法，包括：a.)向患有肝脏病变的受试者给予至少一种选自下组的生育三烯酚，该组由以下各项组成：α-生育三烯酚；β-生育三烯酚；γ-生育三烯酚；及δ-生育三烯酚；并且b.)改善该受试者的肝功能，如通过肝功能小组测试(hepatic function panel test)所测量。

还提供了用于减缓患有肝脏病变的受试者的MELD分数升高的方法，包括：a.)向患有肝脏病变的受试者给予至少一种选自下组的生育三烯酚，该组由以下各项组成：α-生育三烯酚；β-生育三烯酚；γ-生育三烯酚；及δ-生育三烯酚；并且b.)减缓该受试者的MELD分数的增长。

还提供了用于改善患有肝脏病变的受试者的预后的方法，包括：a.)向患有肝脏病变的受试者给予至少一种选自下组的生育三烯酚，该组由以下各项组成：d-α-生育三烯酚；d-β-生育三烯酚；d-γ-生育三烯酚；及d-δ-生育三烯酚；并且b.)改善患有肝脏病变的该受试者的预后，如通过终末期肝病模型(MELD)分数所测量。

还提供了用于减缓患有肝脏病变的受试者的疾病进展的方法，包括：a.)向患有肝脏病变的受试者给予至少一种选自下组的生育三烯酚，该组由以下各项组成：α-生育三烯酚；β-生育三烯酚；γ-生育三烯酚；及δ-生育三烯酚；并且b.)减缓该受试者的疾病进展。