[发明专利]液体制剂

说明书

技术领域

本发明涉及液体制剂，特别是包含强心扩血管剂，优选匹莫苯丹，和/或血管紧张素转化酶抑制剂，优选依那普利(enalapril)或贝那普利(benazepril)，以用于治疗哺乳动物(特别是犬或猫)心脏疾病和/或高血压的液体制剂。

背景

心脏疾病和/或高血压是在动物特别是伴侣动物和动物园动物中越来越常见的问题。例如，据估计大约10％的家养犬患有心脏疾病。犬中常见的心脏疾病包括原发性或继发性心脏疾病，诸如充血性心力衰竭(CHF)、急性CHF、慢性CHF、失偿型心内膜炎(DCE)、扩张型心肌病(DCM)、无症状性(隐匿性)CHF、无症状性DCM、慢性瓣膜性心脏病。心脏功能障碍可能与休克、胃扩张、肠扭转和心肌缺血有关。在这些疾患中，慢性瓣膜性心脏病(CVHD)(也称为瓣膜粘液瘤性变性)是更常见的之一。

CVHD在雌性犬中比雄性犬中更常见，虽然约30％的病例涉及右房室瓣或三尖瓣，但是通常侵害左房室瓣或二尖瓣。CVHD在小犬中的发病率高得多，如重量小于20kg的犬，尽管更大的犬也可能受到侵害。CVHD的起因是未知的。

美国兽医内科学学会(American College of Veterinary Internal Medicine，ACVIM)在2009年发表了一份关于CVHD的共同声明，为心力衰竭的功能分类提出四个阶段，即：

·I类描述患有无症状性心脏病的患者；

·II类描述患有只在剧烈运动期间引起临床体征的心脏病的患者；

·III类描述患有日常活动或轻微运动就引起临床体征的心脏病的患者；和

·IV类描述患有即使在安静时也引起严重临床体征的心脏病的患者。

ACVIM共识对于CVHD治疗的建议包括施用强心扩血管剂。对于III类CVHD的急性医院治疗和慢性家庭治疗，ACVIM推荐每天两次施用强心扩血管剂匹莫苯丹(pimobendan)。

除了用匹莫苯丹治疗之外，ACVIM共识的建议还包括用利尿剂呋塞米治疗慢性III类CVHD。利尿剂对于急性和慢性治疗两者来说都是推荐的。对于CVHD的急性治疗来说，优选呋塞米和匹莫苯丹的组合。

ACVIM共识的建议包括用诸如依那普利的血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂(ACE-I)进行CVHD的慢性治疗。对于III类CVHD的急性治疗来说，支持ACE-I疗效和安全性的证据比CVHD的慢性治疗明确性要差。此外，ACE-I可用于治疗高血压。

针对III类CVHD慢性治疗的优选ACVIM共识是施用匹莫苯丹、呋塞米和ACE-I中的一种或多种。

鉴于心脏疾病和/或高血压的重大问题，有必要继续开发可用于此类疾患治疗的改善的活性剂制剂。

概述

在第一方面中，提供包含丙二醇和有效量的强心扩血管剂、血管紧张素转化酶抑制剂或强心扩血管剂和血管紧张素转化酶抑制剂的组合的液体制剂。

在第二方面中，提供包含有效量的强心扩血管剂和丙二醇的液体制剂。

在第三方面中，提供包含有效量的血管紧张素转化酶抑制剂和丙二醇的液体制剂。

在第四方面中，提供包含丙二醇和有效量的强心扩血管剂与血管紧张素转化酶抑制剂的组合的液体制剂。

所述制剂可以包含一种或多种其它活性剂，诸如利尿剂或钙离子通道阻滞剂。

在第五方面中，提供治疗心脏疾病和/或高血压的方法，包括向有需要的受试者施用以上定义的制剂。

还提供丙二醇和有效量的强心扩血管剂、血管紧张素转化酶抑制剂或强心扩血管剂与血管紧张素转化酶抑制剂的组合在用于治疗心脏疾病和/或高血压的液体制剂的制造中的用途。

还提供用于治疗心脏疾病和/或高血压的以上定义的制剂。

还提供用于治疗心脏疾病和/或高血压的以上定义的制剂的用途。

心脏疾病包括原发性和继发性心脏病。原发性心脏病可以选自充血性心力衰竭(CHF)、急性CHF、慢性CHF、失偿型心内膜炎(DCE)、扩张型心肌病(DCM)、无症状性(隐匿性)CHF、无症状性DCM和慢性瓣膜性心脏病或其组合。继发性心脏病可以选自麻醉期间心血管功能障碍和肾灌注减弱、休克、胃扩张、肠扭转、心肌缺血和肾缺血或其组合。

高血压通常与肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的激活有关。与高血压有关的病症包括肾上腺皮质功能亢进、甲状腺功能亢进、嗜铬细胞瘤、原发性醛固酮增多症、糖尿病和肾病或其组合。