[发明专利]长效胰岛素和促胰岛素肽的液体制剂

权利要求书

1.长效胰岛素和促胰岛素肽组合的液体制剂，其包括作为生理活性肽的胰岛素和促胰岛素肽以及无白蛋白稳定剂，其中所述稳定剂包括缓冲剂、糖醇、非离子表面活性剂和等渗剂。

2.根据权利要求1所述的液体制剂，其中所述胰岛素是药学有效量的长效胰岛素缀合物，其中胰岛素连接至免疫球蛋白Fc区，并且所述促胰岛素肽是药学有效量的长效促胰岛素肽缀合物，其中促胰岛素肽连接至免疫球蛋白Fc区。

3.根据权利要求1所述的液体制剂，其中所述胰岛素具有与天然胰岛素相同的氨基酸序列。

4.根据权利要求1所述的液体制剂，其中所述胰岛素是通过天然胰岛素的氨基酸置换、缺失或插入生成的胰岛素衍生物，或者是具有与天然胰岛素相似活性的肽激动剂。

5.根据权利要求1所述的液体制剂，其中所述促胰岛素肽选自胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、胰高血糖素样肽-2(GLP-2)、毒蜥外泌肽-3、毒蜥外泌肽-4和其前体、激动剂、衍生物、片段和变体及其组合。

6.根据权利要求5所述的液体制剂，其中所述促胰岛素肽变体为咪唑乙酰基毒蜥外泌肽-4。

7.根据权利要求2所述的液体制剂，其中所述免疫球蛋白Fc区是来自IgG、IgA、IgD、IgE或IgM的Fc区。

8.根据权利要求7所述的液体制剂，其中所述免疫球蛋白Fc区是具有来自免疫球蛋白的不同区域的结构域的杂合体，所述免疫球蛋白选自IgG、IgA、IgD、IgE和IgM。

9.根据权利要求7所述的液体制剂，其中所述免疫球蛋白Fc区是由单链免疫球蛋白组成的二聚体或多聚体，所述单链免疫球蛋白由具有相同起源的结构域组成。

10.根据权利要求7所述的液体制剂，其中所述免疫球蛋白Fc区是IgG4Fc区。

11.根据权利要求10所述的液体制剂，其中所述免疫球蛋白Fc区是人无糖基化的IgG4Fc区。

12.根据权利要求2所述的液体制剂，其中所述缀合物通过使用非肽基聚合物或重组技术连接。

13.根据权利要求12所述的液体制剂，其中所述非肽基聚合物是聚乙二醇。

14.根据权利要求12所述的液体制剂，其中所述非肽基聚合物选自生物可降解聚合物，如聚丙二醇、乙二醇和丙二醇的共聚物、聚氧乙基化多元醇、聚乙烯醇、多糖、葡聚糖、聚乙烯基乙醚、聚乳酸(PLA)和聚乳酸-乙醇酸(PLGA)；脂质聚合物；壳多糖；透明质酸；及其组合。

15.根据权利要求2所述的液体制剂，其中所述药学有效量的长效胰岛素缀合物的浓度为10㎎/Ml至200㎎/Ml，并且所述长效促胰岛素肽缀合物的浓度为0.5㎎/Ml至150㎎/Ml。

16.根据权利要求1所述的液体制剂，其中所述糖醇是选自甘露醇和山梨糖醇的一种或多种。

17.根据权利要求16所述的液体制剂，其中所述糖醇的浓度基于制剂的总体积为1％(w/v)至15％(w/v)。

18.根据权利要求1所述的液体制剂，其中所述缓冲剂为柠檬酸盐缓冲剂、醋酸盐缓冲剂或磷酸盐缓冲剂。

19.根据权利要求1所述的液体制剂，其中所述缓冲剂的浓度基于制剂的总体积为5至50mM。

20.根据权利要求1所述的液体制剂，其中所述缓冲剂的pH范围为从5到6.5。

21.根据权利要求1所述的液体制剂，其中所述等渗剂选自氯化钠、硫酸钠和柠檬酸钠。

22.根据权利要求1所述的液体制剂，其中所述等渗剂的浓度为0.5㎎/Ml至30㎎/Ml。

23.根据权利要求1所述的液体制剂，其中所述非离子表面活性剂为聚山梨醇酯或泊洛沙姆。

24.根据权利要求23所述的液体制剂，其中所述所述非离子表面活性剂的浓度为0.001％(w/v)至0.05％(w/v)。

25.根据权利要求1所述的液体制剂，其中所述稳定剂进一步包括甲硫氨酸。