[发明专利]用于生成生物标志物签名的系统和方法

说明书

相关申请的引用

本发明根据35U.S.C.§119要求在2012年6月21日提交的题为“Systems and Methods for Generating Biomarker Signatures”的美国临时专利申请第61/662,658号的优先权。

技术领域

在生物医学领域，识别指示特定生物状态的物质(即生物标志物(biomarker))是重要的。随着基因组和蛋白质组的新技术出现，生物标志物在生物发现、药物开发和卫生保健中正变得愈发重要。生物标志物不仅对许多疾病的诊断和预后有用，而且对理解疗法开发的基础有用。生物标志物的成功和有效识别可以加速新药物开发过程。随着疗法与诊断和预后的结合，生物标志物识别也将增强当前医疗治疗的质量，从而在药物遗传学、药物基因组学和药物蛋白质组学的用途中发挥重要作用。

包括高吞吐量筛选在内的基因组和蛋白质组分析提供了关于以细胞表达的蛋白质的数目和形式的大量信息并且提供了针对每一个细胞来识别特定细胞状态的表达蛋白质特性的简档的可能。在某些情况下，该细胞状态可能是以与疾病相关联的异常生理反应为特征。结果，识别并且比较来自具有疾病的患者的细胞状态和来自正常患者的对应细胞的细胞状态可以提供诊断和治疗疾病的机会。

这些高吞吐量筛选技术提供了基因表达信息的大数据集。研究者已经尝试开发用于将这些数据集组织为对个体的多样人群是可重现诊断性的模式的方法。一种方法是聚集来自多个源的数据以形成组合数据集然后将该数据集分为发现/训练集和测试/验证集。然而，转录分析数据(profiling data)和蛋白质表达分析数据经常以与样本的可用数目有关的大量变量为特点。

来自患者群组或者控制群组的标本的表达谱(expression profile)之间的观察差异通常被若干因素遮蔽，这些因素包括疾病或者控制人群内的生物变化性或者未知子表型、由研究方案的差异引起的特定于部位的偏差、标本处理、由仪器条件的差异(例如，芯片批次等)引起的偏差以及由测量误差引起的变化。

若干基于计算机的方法已被开发以寻找最好说明疾病和控制样本之间的差异的一组特征(标志物)。一些早期方法包括诸如LIMMA之类的统计测试、用于识别与乳腺癌有关的生物标志物的FDA批准的mammaprint技术、逻辑回归技术以及诸如支持向量机(SVM)之类机器学习方法。一般而言，从机器学习的角度，生物标志物的选择通常是分类任务的特征选择问题。然而，这些早期解决方案面临若干缺点。通过这些技术生成的签名不是可重现的，这是因为对象的包括和排除可以导致不同的签名。这些早期解决方案也不是鲁棒性的，这是因为它们对具有小样本尺寸和高维度的数据集进行操作。此外，通过这些技术生成的签名包括许多假阳性并且难以以生物方式解释，这是因为技术和基因签名本身都不阐明底层生物机制。结果，因为它们不是可重现的并且难以解释，因此它们对临床诊断可能不是特别有用。

较新的技术涉及将关于正则通路(canonical pathway)和蛋白质-蛋白质交互作用的知识集成到基因选择算法中。另外，若干特征选择技术已被开发，并且这些技术包括过滤方法、包装方法和嵌入方法。过滤方法独立于分类器设计而工作并且通过考虑数据的内在属性来执行特征选择。包装和嵌入方法通过利用特定分类模型来执行特征选择。包装方法在分类模型的预测性能的引导下在可能特征子集的空间中使用搜索策略。嵌入式方法利用分类模型内部参数来执行特征选择。然而，这些技术也面临若干缺点。

因此，存在对为了临床诊断、预后或者这两者而识别生物标志物的改进技术的需要。

发明内容

如上面提到的，早期的解决方案以及更新的嵌入和包装方法面临若干缺点。具体而言，申请人已经认识到这些方法依赖于所使用的具体类型的分类方法。换言之，如果分类方法不适合用户数据的类型，那么这些方法通常倾向于失败或者不佳地执行。申请人已经进一步认识到多个方法的整体倾向于做得比单独方法更好。在此描述的计算机系统和计算机程序产品实现了包括一个或多个这种整体技术并且包括用于生成可重现且可解释的基因签名的方法。该技术涉及对数据集进行重新采样并且选择具有高出现频率的基因。具体而言，在此描述的计算机实现的方法包括对数据集的重复采样、基于通过重复采样处理生成的基因签名的发生频率对基因进行排名，以及迭代地选择最佳基因签名。