[发明专利]通过亲脂性前体药物的选定制剂和粘膜给药来提高加兰他敏的脑生物利用度

说明书

技术领域

本发明涉及用于CNS(中枢神经系统)治疗性且高溶解性的盐、其溶液、乳剂或粉末制剂的选定给药途径，由于本发明的化合物的给药模式和化学性质，该选定的给药途径具有最佳的脑递送。本发明的治疗性化合物涉及药理学活性化合物的亲脂性前体药物，其作为前体药物，在CNS中对于它们的主要目标、尤其是胆碱酯酶和/或烟碱型乙酰胆碱受体是无活性的。药理学活性的母体药经由内源性酶裂解而成为并且用作烟碱型乙酰胆碱受体(nAChR)上的变构增效配体(APL)，和/或乙酰胆碱酯酶(AChE)和其他胆碱酯酶(ChE)的可逆抑制剂。为了最大限度地穿过血脑屏障(BBB)并且为了防止本发明的前体药物在穿过BBB到达其作用位点之前被内源性酯酶裂解，前体药物被设计为具有高度亲脂性(logP>2.5)并且通过口腔或鼻腔内的粘膜吸收途径递送。

背景技术

目前，用于阿兹海默氏症(AD)的首选药物治疗是使用胆碱酯酶抑制剂，诸如多奈哌齐、卡巴拉汀和加兰他敏。其中，加兰他敏已经显示出了具有独特的第二作用模式，即，烟碱型乙酰胆碱受体的变构敏化(Maelicke A；Albuquerque E X(1996)，New appoaches to drug therapy in Alzheimer’s dementia.Drug Discovery Today 1,53-59)。加兰他敏提高了通过次最大浓度的乙酰胆碱(ACh)或胆碱(Ch)或其它nAChR激动剂诱导通道开放的可能性。由于AD的发展与nAChR的损失增加相关，烟碱受体的APL-增强的活性对于AD和其它形式的痴呆而言是在症状上以及有可能在疾病上的合适的缓解治疗方法(Storch A等人，(1995).Physostigmine,galantamine and codeine act as noncompetitive nicotinic agonists on clonal rat pheochromocytoma cells.Eur J Biochem 290:207-219；Kihara T等人，(2004)Galantamine modulates nicotinic receptors and blocks Aβ-enhanced glutamate toxicity.Biochem Biophys Res Commun 325:976-982；Akata K等人(2011)Galantamine-induced amyloid-clearance mediated via stimulation of microglial nicotinic acetylcholine receptors.J Biol Chem 286；Maelicke A(2006)Allosteric sensitisation of brain nicotinic receptors as a treatment strategy in Alzheimer’s dementia.In:Therapeutic Strategies in Dementia(Eds:Ritchie CW,Ames DJ,Masters CL,Cummings J),Clinical Publishing,Oxford,2006；153-172))。

与卡巴拉汀和多奈哌齐相反，加兰他敏在人脑中并不如在血浆中那样显著地富集。这是由于加兰他敏是一种植物生物碱而不是理性设计的药物，其与用作AD药物的其它两种胆碱酯酶抑制剂相比具有小得多的亲脂性，因此在稳态时显示相当低的脑-血浓度比(BBCR<2)。

如EP1 940 817 B1和WO 2009/127218 A1所记载，为了提高CNS药物的亲脂性并且促进他们穿过血脑屏障，向碱性生物碱结构上附接疏水侧链。选择附接的基团，从而使BBRC增大至大于5。