[发明专利]培美曲塞及其赖氨酸盐的制备方法

权利要求书

1.一种具有通式I的培美曲塞盐的制备方法

其中B+表示Na⁺或质子化赖氨酸，

所述方法包括以下步骤：

a)将4-(2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-3H-吡咯并(2,3-d)嘧啶-5-基)乙基)苯甲酸(2)与L-谷氨酸二乙酯盐酸盐在偶联剂存在下反应，以获得培美曲塞二乙酯(3)

b)将所述培美曲塞二乙酯(3)水解为培美曲塞酸(5)

c)使用选自NaOH或赖氨酸的碱成盐，以获得相应培美曲塞盐；

所述方法的特征在于，在步骤a)中：

i)所述酸(2)被预先原位转化为可分离或直接反应的相应羧酸钠或吗啉羧酸盐；

ii)所使用的反应溶剂由水和醇溶剂的混合物构成，其中所述醇选自下组：甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇；

iii)在加入水或水/丙酮后，中间体培美曲塞二乙酯(3)直接从反应混合物中沉淀，纯度>98％。

2.如权利要求1所述的方法，其中所述水和醇溶剂的混合物由与异丙醇或乙醇混合的水表示。

3.如权利要求2所述的方法，其中所述步骤a)的反应溶剂中，水与异丙醇或乙醇的比例为3/1～1/3。

4.如权利要求1～3中的任一项所述的方法，其中所述步骤a)中的所述偶联剂选自下组：CDMT(2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪)、EDC(1-乙基-3(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺)和DMTMM(4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉氯)。

5.如权利要求1～3中的任一项所述的方法，其中所述步骤a)中的所述偶联剂为CDMT。

6.如权利要求1～3中的任一项所述的方法，其中所述步骤a)中的所述反应在0℃～50℃进行。

7.如权利要求1～3中的任一项所述的方法，其中所述步骤a)中的所述反应在15℃～50℃进行。

8.如权利要求1～3中的任一项所述的方法，其中所述赖氨酸盐通过向培美曲塞酸(5)添加含有2当量～4当量水合赖氨酸的水溶液而获得。

9.如权利要求1～3中的任一项所述的方法，其中所述赖氨酸盐通过向培美曲塞酸(5)添加含有3当量水合赖氨酸的水溶液而获得。

10.如权利要求1～3中的任一项所述的方法，其中在所述步骤c)中，通过添加可与水混溶的有机溶剂使在溶液中形成的所述赖氨酸盐沉淀，所述溶剂选自下组：丙酮、乙醇、甲醇或异丙醇。

11.如权利要求1～3中的任一项所述的方法，其中在所述步骤c)中，通过添加可与水混溶的有机溶剂使在溶液中形成的所述赖氨酸盐沉淀，所述溶剂为乙醇。

12.如权利要求1～3中的任一项所述的方法，其中，作为所述合成步骤b)和c)的另外一种选择，通过直接水解所述二酯(3)而获得所述培美曲塞二钠盐，而无需分离所述中间体培美曲塞酸(5)。

13.如权利要求1～3中的任一项所述的方法，其中所述培美曲塞二乙酯(3)被直接用于下一步骤而无需任何进一步纯化。

14.一种式(1)化合物，N-[4-[2-(2-氨基-4-氧-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰]-L-谷氨酸二赖氨酸盐

其为无水形式或水合物形式。

15.如权利要求14所述的化合物，所述化合物具有0重量％～22重量％的百分比水含量。

16.如权利要求14所述的化合物，其为如图3的X射线衍射谱所限定的晶形。

17.一种如权利要求14所述的化合物的合成方法，所述方法包括使用质子化赖氨酸使培美曲塞成盐的步骤。

18.如权利要求14～16中的任一项所述的化合物在制备药物中的应用。

19.如权利要求18所述的应用，其中，所述药物为抗癌药。

20.一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求14～16中任一项所述的化合物和至少一种药理学上可接受的赋形剂。

21.如权利要求20所述的药物组合物在制备抗癌组合物中的应用。