[发明专利]制备(2Z,5Z)‑5‑(3‑氯‑4‑((R)‑2,3‑二羟基丙氧基)苯亚甲基)‑2‑(丙亚氨基)‑3‑(邻甲苯基)噻唑烷‑4‑酮的方法及在该方法中所用的中间产物

权利要求书

1.一种制备(R)-3-氯-4-(2,3-二羟基丙氧基)-苯甲醛(1)的方法，

该方法包括使3-氯-4-羟基苯甲醛与(R)-3-氯-1,2-丙二醇反应，以及通过结晶分离所述获得的(R)-3-氯-4-(2,3-二羟基丙氧基)-苯甲醛。

2.如权利要求1所述的方法，其中3-氯-4-羟基苯甲醛与(R)-3-氯-1,2-丙二醇的所述反应是在碱叔丁醇钾及溶剂正丙醇的存在下，在高于50℃的温度进行。

3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述获得的(R)-3-氯-4-(2,3-二羟基丙氧基)-苯甲醛(1)是在水及共溶剂中结晶。

4.如权利要求3所述的方法，其中所述共溶剂为正丙醇。

5.制备(2Z,5Z)-5-(3-氯-4-((R)-2,3-二羟基丙氧基)苯亚甲基)-2-(丙亚氨基)-3-(邻甲苯基)噻唑烷-4-酮(2)的方法，其包括：

根据权利要求1-4中任一项的方法制备(R)-3-氯-4-(2,3-二羟基丙氧基)-苯甲醛(1)；以及

使所述(R)-3-氯-4-(2,3-二羟基丙氧基)-苯甲醛(1)与2-[(Z)-丙基亚氨基]-3-邻甲苯基-噻唑烷-4-酮反应以形成所述(2Z,5Z)-5-(3-氯-4-((R)-2,3-二羟基丙氧基)苯亚甲基)-2-(丙基亚氨基)-3-(邻甲苯基)噻唑烷-4-酮(2)：

6.如权利要求5所述的方法，其中2-[(Z)-丙亚氨基]-3-邻甲苯基-噻唑烷-4-酮是通过异硫氰酸邻甲苯基酯与正丙胺反应，接着与溴乙酰溴及碱吡啶反应而制备，其中不发生中间产物的分离和/或纯化及其中该获得的2-[(Z)-丙基亚氨基]-3-邻甲苯基-噻唑烷-4-酮在与(R)-3-氯-4-(2,3-二羟基丙氧基)-苯甲醛(1)反应之前不被分离和/或不被纯化。

7.如权利要求6所述的方法，其中(R)-3-氯-4-(2,3-二羟基丙氧基)-苯甲醛(1)与2-[(Z)-丙亚氨基]-3-邻甲苯基-噻唑烷-4-酮是在溶剂乙醇及碱乙酸钠的存在下，在高于50℃的温度反应。

8.如权利要求5至7中任一项所述的方法，其特征在于：(R)-3-氯-4-(2,3-二羟基丙氧基)-苯甲醛(1)在与2-[(Z)-丙亚氨基]-3-邻甲苯基-噻唑烷-4-酮反应之前是通过单次结晶而分离。

9.如权利要求5至7中任一项所述的方法，其中该获得的化合物(2)在第一分离步骤中是通过结晶而分离。

10.如权利要求9所述的方法，其中在所述第一分离步骤之后获得的所述化合物(2)是呈晶型存在，所述晶型的特征为存在在下列折射角2θ的X射线粉末绕射图中的峰：10.5°、11.1°、11.4°、13.6°、13.9°、16.3°、20.8°、22.2°、23.4°、24.1°、25.7°、27.7°、27.9°、28.7°及29.3°，其中所述X射线粉末绕射图是通过利用Cu K_α1辐射及剥离K_α2组分而获得及其中所述2θ值的精确度在+/-0.1至0.2°的范围内。

11.如权利要求9所述的方法，其中该获得的结晶化合物(2)进一步通过一个或多个再结晶步骤而纯化。

12.一种制备(2Z,5Z)-5-(3-氯-4-((R)-2,3-二羟基丙氧基)苯亚甲基)-2-(丙亚氨基)-3-(邻甲苯基)噻唑烷-4-酮的方法，其包括如权利要求1至4中任一项所述的方法。