[发明专利]芳基乙炔基衍生物

说明书

本发明涉及式I的乙炔基衍生物

其中

R¹是氢或卤素；

R²是C_1-3-烷基或一(CH₂)_n-O-CH₃；

n是2或3；

m是1或2；

或涉及其药用酸加成盐，涉及其外消旋混合物，或涉及其相应的对映体和/或旋光异构体和/或其立体异构体。

现已经惊奇地发现通式I的化合物是代谢型谷氨酸受体亚型5(mGluR5)的变构调节剂，其相比于现有技术的化合物显示有利的生物化学-、物理化学-和药效动力学性质。

在中枢神经系统(CNS)中，通过由神经元发出的神经递质与神经受体的相互作用发生刺激的传递。

谷氨酸是大脑中的主要兴奋性神经递质，并且在多种中枢神经系统(CNS)功能中具有独特的作用。谷氨酸依赖性刺激物受体分成两个主要的类别。第一个主要类别，即离子型受体，其形成配体控制的离子通道。代谢型谷氨酸受体(mGluR)属于第二个主要类别，而且还属于G-蛋白偶联受体家族。

目前，已知这些mGluR有八个不同的成员，并且这些成员中的一些甚至还有亚型。根据它们的序列同源性、信号转导机制和激动剂选择性，这八种受体可以细分成三个亚组：

mGluRl和mGluR5属于I组，mGluR2和mGluR3属于II组，且mGluR4，mGluR6、mGluR7和mGluR8属于III组。

属于第一组的代谢型谷氨酸受体的配体可以用于治疗或预防急性和/或慢性神经障碍诸如精神病、癫痫、精神分裂症、阿尔茨海默病、认知障碍和记忆缺失，以及慢性和急性疼痛。

就此而言其他可治疗的适应证是：由分流手术或移植物导致的脑功能受限，脑血供不良，脊髓损伤，头部损伤，由妊娠导致的缺氧，心脏停搏和低血糖。更多的可治疗的适应证是缺血，亨廷顿舞蹈症，肌萎缩侧索硬化(ALS)，结节性硬化(tuberous sclerosis)(TSC)，由AIDS导致的痴呆，眼损伤，视网膜病变，特发性帕金森病(idiopathic parkinsonism)或由药物导致的帕金森病以及导致谷氨酸缺乏功能的病况，诸如例如肌肉痉挛、惊厥、偏头痛、尿失禁、尼古丁成瘾(nicotine addiction)、阿片成瘾、焦虑症、呕吐、运动障碍和抑郁症。

完全或部分由mGluR5介导的病症是例如，神经系统的急性、创伤性和慢性退行性过程，诸如阿尔茨海默病，老年性痴呆，帕金森氏病，亨廷顿舞蹈症，肌萎缩侧索硬化和多发性硬化，精神病诸如精神分裂症和焦虑症，抑郁症，疼痛和药物依赖(ExpertOpin.Ther.Patents(2002)，12(12))。

用于开发选择性调节剂的一种新的途径是鉴定通过变构机制起作用的化合物，其通过与高度保守的正构结合位点不同的位点结合来调节受体。最近已经出现了作为提供此引人注目的替代方式的新型药物实体的mGluR5的变构调节剂。变构调节剂记述在例如WO2008/151184，WO2006/048771，WO2006/129199，WO2005/044797中且尤其在WO2011/128279中，以及在Molecular Pharmacology(分子药理学)，40，333336，1991；The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics(药理学和实验治疗学杂志)，Vol 313，No.1，199-206，2005；

在现有技术中描述了正变构调节剂。它们是不直接通过自身活化受体，而是显著地增强激动剂-激发的响应，增加效价(potency)和使功效(efficacy)最大化的化合物。这些化合物的结合增加了谷氨酸-位点激动剂在其细胞外N-末端结合位点的亲和性。变构调节因此是增强适宜的生理学受体活化的一种引人注目的机制。缺少mGluR5受体的选择性变构调节剂。常规mGluR5受体调节剂通常缺少令人满意的水溶性并且展现差的口服生物利用度。

因此，对于克服这些缺点并且有效地提供mGluR5受体的选择性变构调节剂的化合物仍然存在着需求。本发明解决了此问题，如下所见：

本发明化合物与现有技术的相似化合物的比较：