[发明专利]类视黄醇及其用途

说明书

致谢

获得本发明的研究一部分受到美国国立卫生研究院(National institutes of Health)的资助，课题号5P50CA 89019。美国政府可享有本发明的某些权利。

背景技术

类视黄醇受体和其他核受体(其包括甾族化合物、甲状腺和维生素D激素受体以及其他没有已知配体的“孤儿”受体)是用于药物开发的靶标。认为视黄酸(RA)和合成类视黄醇用作配体-依赖性的转录因子，其具有核类视黄醇受体的不同成员，以控制负责细胞增殖、分化、发育和细胞死亡的基因转录。迄今为止，已经鉴定了两种类型的核类视黄醇受体(RAR和RXR)，并且每种类型具有数个不同的亚型(α、β、γ)。(E)-RA和(9Z)-RA都结合至RAR并且激活由RAR/RXR异质二聚体介导的转录，但是(9Z)-RA是唯一已知的RXR的天然配体，其通过形成同质二聚体或异质二聚体介导转录。

最近化学预防的进展提升了对RXR-选择性类视黄醇在数个类型的器官实体瘤中使用的兴趣，并且在某些淋巴瘤中使用类视黄醇取得了较大治疗成功。贝沙罗汀(RXR-选择性类视黄醇)被认可用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤。

还未充分鉴定或开发通过使用这些类视黄醇化合物而产生的广泛益处，包括使用于治疗、预防或减轻非肿瘤病况或病症。尽管已知RAR-选择性化合物诱导皮肤增生，这是皮肤中类视黄醇活性的指标，但是，在之前显示RXR-选择性化合物并不是表皮增生的有效诱导物，认为它们是RAR-RXR异质二聚物中的沉默伴侣(silent partner)，不大可能临床应用于非肿瘤皮肤病况中。例如参见Thacher,S.M.等，Receptor Specificity of Retinoid-Induced Epidermal Hyperplasia:Effect of RXR-Selective Agonists and Correlation with Topical Irritation(类视黄醇-诱导的表皮增生的受体特异性：RXR-选择性激动剂的作用和与局部刺激的相关性)，JPET 282:528-534，1997。本发明满足了将类视黄醇化合物、特别是RXR-选择性化合物用于非肿瘤皮肤病况或病症的新颖、有益用途的需要，这在之前没有描述或没有实现。

发明内容

本发明涉及某些RXR-选择性类视黄醇化合物，包括这些类视黄醇化合物的类似物、衍生物或异构体，以及它们在用于治疗非肿瘤皮肤病况或病症(包括皮肤炎症病况)的方法中的新用途。类视黄醇化合物可用药学上可接受的佐剂、载体、赋形剂或媒介物配制，以提供用于治疗皮肤病况或病症的药学组合物。这些药学组合物可为口服药物剂型、肠胃外(例如可注射的)药物剂型的形式，或配制为局部组合物。

根据本发明的有用的优选类视黄醇化合物指定为UAB30、或那些化合物的类似物、衍生物或异构体。美国专利号6,172,112描述了化合物UAB30和其类似物、以及如何制备该化合物的说明，其通过引用以其整体并入本文。美国专利申请公开号2010/0204327描述了制备某些类视黄醇化合物(包括UAB30或其类似物)的替代方法、以及包括那些化合物的组合物及使用方法，其也通过引用以其整体并入本文。

在本发明的一种实施方式中，提供了通过向个体给药有效剂量的RXR-选择性类视黄醇化合物(例如UAB30)或包括该化合物的组合物从而在需要治疗的个体中治疗、预防或减轻皮肤病况或病症的方法，所述皮肤病况或病症例如为与皮肤皮脂产生过量相关的皮肤病痛(例如寻常性痤疮)、细胞分化和/或增殖病症(例如牛皮癣、光化角化症、脂溢性皮炎、疣、脱发)、角质化病症(例如角化症、干燥症、鱼鳞癣、苔癣、角皮病、毛囊炎)、皮肤色素沉着病症(例如白癜风、黄褐斑、光化雀斑(acnitic lentigines))、和/或皮肤炎症病症(例如痤疮、酒渣鼻、湿疹)、源自光损伤的病况(例如光诱导的或时间性(chronological)皮肤老化)。

优选地，该方法包括对需要治疗寻常性痤疮、牛皮癣、光化角化症或光诱导的皮肤损伤的个体进行治疗。类视黄醇化合物可与一种或多种其他类视黄醇化合物、或一种或多种其他非类视黄醇化合物组合用于治疗。

因此，本发明涉及对于有需要的患者治疗、预防或减轻非肿瘤皮肤病况或病症的严重程度的方法，其包括向所述患者给药类视黄醇化合物、或包括类视黄醇化合物的组合物的步骤，所述类视黄醇化合物具有的化学式选自下述式I或式II或其药学上可接受的盐或异构体：

其中