[发明专利]人单克隆抗体结合/中和B型肉毒杆菌神经毒素

说明书

提供了分离的抗B型肉毒杆菌神经毒素单克隆抗体和其抗原结合片段，具有抗B型肉毒杆菌神经毒素的中和活性，包括人单克隆抗体；本发明还提供产生这样的抗体或其片段的杂交瘤，以及产生这些杂交瘤的方法和从这些杂交瘤产生抗体或其片段的方法；还提供了包括抗体或其片段的药物组合物和试剂盒用于预防、治疗和检测人类受试者中B型肉毒杆菌神经毒素中毒中的至少一种；提供了抑制或治疗人类受试者中肉毒中毒的方法，同样地，提供了检测人类受试者中B型肉毒杆菌神经毒素的方法。

技术领域

本发明涉及抗肉毒杆菌神经毒素(botulinum neurotoxin)(肉毒毒素(botulin))的抗体以及使用和制造它们的方法。

[相关申请]

本申请要求2012年8月31日递交的美国临时专利申请No.61/695318的权益，该申请在此通过援用将其全文并入。

背景技术

肉毒杆菌神经毒素是已知的最有毒的物质。这些毒素可以导致肉毒中毒(botulism)，由各种细菌包括肉毒梭状芽胞杆菌(Clostridium botulinum)产生。产生肉毒杆菌毒素的梭状芽孢杆菌是厌氧性革兰氏阳性菌。这些细菌形成孢子，并且通常分布在环境中。在分子水平上，肉毒中毒是通过由毒素在神经肌肉接点引起的乙酰胆碱释放的抑制导致的。已经确定7种毒素血清型(A、B、C、D、E、F和G)。它们具有对应于包括100-kDa重链和50-kDa轻链的大约150kD的锌内肽酶蛋白的相似的结构。毒素血清型A、B、E和F通常与人类中肉毒中毒相关。

肉毒中毒可以分成不同类别-食源性、伤口感染、婴儿肠毒血症、成人肠毒血症、毒素注射(医源性肉毒中毒)和武器化毒素。食源性疾病是由于摄取被产生毒素的细菌污染的食物中的毒素而发生。在伤口感染中，伤口聚集产毒梭状芽胞杆菌，然后其在伤口中生长和产生毒素。在婴儿肉毒中毒中，婴儿肠道聚集产毒梭状芽胞杆菌，然后其产生毒素。成人肠毒血症类似于婴儿肉毒中毒。美容或治疗注射肉毒杆菌毒素有时可能导致肉毒中毒。肉毒中毒也可以产生于武器化毒素造成的伤害，例如，通过吸入气雾化的肉毒杆菌毒素。

肉毒中毒的特点是对称颅神经麻痹，接着随意肌递减对称弛缓性瘫痪。这种瘫痪导致失去呼吸和死亡。毒素结合是不可逆的。恢复涉及新神经末梢的生长。恢复可能是漫长的，并涉及延长的门诊康复治疗。与毒素接触后，该疾病的发作可以是迅速的。治疗通常涉及施用抗毒素，它可以帮助限制瘫痪的程度。可用的大多数抗毒素是马源性的，并且不一定是专用于特定类型的肉毒杆菌神经毒素的。存在对更有针对性的形式的抗毒素的需要。还有对没有副作用如血清病的有效的毒素中和抗体的需要。考虑到肉毒中毒发展如此之快，进一步存在对更好的诊断测试的需要。

引用列表

非专利文献

[非专利文献1]Arimitsu等，Infect.Immun.71：1599-1603，2003

发明内容

(技术问题)

因此，本发明的一个特征是提供具有卓越功效和安全性的抗肉毒杆菌神经毒素的治疗性抗体。

本发明的另一个特征是提供抑制和治疗肉毒中毒的方法。

本发明的进一步的特征是提供没有副作用如血清病的治疗剂。

本发明的另外的特征和优点将在下面的说明书中部分阐述，并且部分根据说明书将是明显的，或者可以通过本发明的实施而得知。本发明的目的和其它优点将通过在说明书和所附的权利要求中特别指出的要素和组合来实现和达到。

(解决技术问题的技术方案)