[发明专利]活性氧化物质生成材料及其用途

说明书

能够向靶向的治疗位点递送稳定化的自由基的材料。该材料包含半结晶、可水解降解的聚合物，其经电离辐射在其中产生稳定化的自由基。在暴露于含氧水性介质后，该材料产生可用于生物过程的活性氧化物质。

相关申请的交叉引用

本申请要求2012年8月31日提交的美国临时申请第61/695,432号的优先权。

技术领域

本申请涉及包含能够产生活性氧化物质(reactive oxidative species)的稳定化的自由基的材料及其用途。

发明背景

可通过几种方式提供医学装置的灭菌。两种常用的方式是环氧乙烷灭菌(EO)和通过暴露于电离辐射的灭菌。然而，在医学装置的生产中常见的某些聚合物和有机材料暴露于电离辐射已经显示导致该聚合物或有机材料的一定水平的降解。聚合物或有机材料降解的程度被认为与吸收的电离辐射的剂量相关。因此，在由聚合或有机材料构成装置的情况中，所施加的辐射剂量应该足够高以对该装置进行灭菌，同时尽可能低以最小化发生的装置降解量。在用于永久性和可吸收的聚合物和共聚物的情况中，一般而言，用大约25kGy的剂量实现最终包装的装置的灭菌。

另外，当暴露于电离辐射时，某些聚合物发生链断裂，这可能导致沿着受影响的聚合物链形成自由基。已知这种类型的自由基通常在聚合物中仅在生成后以短时间存在。自由基的高能量使它们变得不稳定，只要有可能就发生快速反应或重组。如果该自由基与其他自由基组合并且这些自由基在不同的聚合物链上，则会发生交联并且有效地增加了分子量。如果在经辐射的聚合物链上形成的自由基与另一种元素，诸如，但不限于氧结合，其可能产生降解反应并且可能降低总聚合物分子量。在其他情况中，一旦存在必需的条件，自由基反应的速率一般是非常快的。在自由基与氧分子发生反应的情况中，可以产生活性氧化物质(ROS)。

ROS是含化学反应性和生物活性氧的物质，如超氧化物、过氧化氢、单线态氧、羟基自由基、次氯酸根、过氧亚硝酸根和过氧羟基自由基(perhydroxy radical)及其组合。另外，由于存在未配对的价电子层电子，ROS是高度反应性的。

在生物学中，ROS发挥参与免疫应答的关键功能。例如，在“呼吸爆发”期间通过微生物吞噬期间活化的嗜中性粒细胞天然产生超氧化物，并且其是由吞噬多形核白细胞(PMN)为了破坏细菌而使用的机制。有鉴于此，现有的抗菌药物疗法使用ROS，尤其是羟基自由基，作为杀菌作用的机制(Kohanski等，Cell,130,797-810(2007))。

ROS在细胞信号传递中也是有活性的，包括但不限于刺激细胞分裂、分化、迁移、凋亡和新生(Klebanoff,Annals Internal Medicine,93,480-9(1980))(Turrens,JrlPhysiol,552(2),335-44(2003))(Veal等,Molecular Cell,26,1-14(2007))。具体地，已经显示了ROS甚至在较低浓度(微摩尔至纳摩尔)下作用为关键的细胞信号转导分子以调节多种生物过程，如血管生成、细胞增殖和细胞迁移(Veal等，Mol Cell.；26(1):1-14(2007))(D'Autreaux等.m,Nature Reviews Molecular Cell Biology,8,813-824(2007))。也已经显示ROS在血小板活化中有影响(Krotz等，Arterioscler Throm Vase Biol；24:1988-96(2004))。参与这些生物过程将ROS置于调节多种生理和病理状态的关键角色上，包括但不限于一些癌症、心血管疾病、慢性伤口、衰老和神经变性。例如，已经在用于癌症治疗的光动力学疗法中证明了ROS在临床治疗中的用途(Dolmans等，Nature Reviews Cancer,3,380-7(2003))。

已知高水平的ROS抑制细胞增殖并且甚至诱导细胞凋亡。因此，这种ROS生成材料的一个应用是用于制备医学装置，例如支架和气囊，以处理体液管(包括血管、胆管、食道和结肠)中的狭窄和再狭窄。