[发明专利]HCV的大环蛋白酶抑制剂、非核苷HCV抑制剂和利托那韦的组合

说明书

发明领域

本发明涉及一种HCV的大环NS3/4A蛋白酶抑制剂、抑制HCVNS5B聚合酶的非核苷和利托那韦的组合。

背景技术

丙型肝炎病毒(HCV)，病毒的黄病毒科肝炎病毒属中的一员，是全世界慢性肝脏疾病的主要病因。尽管诊断学和血液筛查的发展已经明显地降低了新感染率，但由于其慢性本质和其有长期损害肝脏的可能，HCV仍然是全球健康负担。存在六种主要的HCV基因型(1-6)以及多种亚型(由字母表示)。基因型1b在欧洲占主导，而基因型1a在北美洲占主导。在临床上，基因型对确定对疗法潜在的响应和这样的疗法需要的持续时间是至关重要的。

HCV主要通过血液接触传播。在最初的急性感染后，由于HCV优先在肝细胞中复制而不是直接引起细胞病变，许多被感染的个体发展为慢性肝炎。数十年来，相当数量的被感染者发展为纤维化、硬化及肝细胞癌，其中慢性HCV感染是肝移植的主要原因。该原因以及涉及的患者数量已使得HCV成为相当多医疗研究的焦点。

HCV的基因组复制由多种酶介导，其中有HCV NS3/4A丝氨酸蛋白酶及其相关辅因子NS4A。在该过程中，另一种必需酶是NS5B聚合酶。NS3/4A丝氨酸蛋白酶和NS5B聚合酶均被认为是病毒复制所必不可少的，因而这些酶的抑制剂被认为是用于HCV治疗的候选药物。

已描述抑制HCV NS3/4A丝氨酸蛋白酶的各种药剂。在这些当中，大环衍生物由于其功效和令人感兴趣的药代动力学特性而引人注目。WO 2007/014926披露了一系列大环NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂。这些之中，化合物(1R,4R,6S,15R,17R)-顺式-N-[17-[2-(4-异丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基-8-甲基喹啉-4-基氧基]-13-甲基-2,14-双氧-3,13-双氮杂三环[13.3.0.0^4,6]十八-7-烯-4-羰基](环丙基)磺酰胺，其也可以被称作(1R,4R,6S,7Z,15R,17R)-N-[17-[2-(4-异丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基-8-甲基喹啉-4-基氧基]-13-甲基-2,14-双氧-3,13-双氮杂三环[13.3.0.0^4,6]十八-7-烯-4-羰基](环丙基)磺酰胺，即具有以下所描绘化学结构的式I的化合物，是尤其令人感兴趣的。

该化合物显示出对抗HCV的显著活性，具备有吸引力的药代动力学特性，并且耐受性良好。该化合物可通过WO 2007/014926的实例5中所描述的合成方法来制备。

RNA-依赖性RNA聚合酶NS5B对于RNA基因组的复制是必不可少的。这种酶的核苷和非核苷抑制剂两者都是已知的。

WO 2010/003658描述了多种非核苷抑制剂，其中的一种是具有以下所描绘化学结构的式III的化合物。

该化合物可通过WO 2010/003658的实例1中所描述的合成方法来制备。

在HCV联合疗法中组合两种不同的作用方式可以是有利的。另外，这样的疗法将优选地具有下列优点中的至少一个：剂量较低，药丸负荷较低，顺应性可能更好，副作用减少以及协同效应。

WO 97/01349披露一种具体化合物利托那韦可能具有抑制细胞色素P450单加氧酶活性的能力。WO 97/01349还披露某些HIV蛋白酶抑制剂的药代动力学可通过组合所述药物与利托那韦(式(II)的化合物)而在大鼠中得以改进。用于促进HIV蛋白酶抑制剂的成人利托那韦剂量为100mg或200mg(BID或QD)。

出乎意料地，现已经发现用于联合给药的式(I)、(II)和(III)的化合物可提供替代的/改进的HCV疗法。

发明描述

本发明涉及一种组合，该组合包括(i)式I的化合物：

或其药学上可接受的盐，

(ii)式II的化合物：

或其药学上可接受的盐，

以及(iii)式III的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中式I的该化合物的量为约25至100mg，式II的该化合物的量为约10至50mg，并且式III的该化合物的量为约100至750mg。

更通常地，本发明涉及一种HCV的大环NS3/4A蛋白酶抑制剂、抑制HCVNS5B聚合酶的非核苷和利托那韦的组合。