[发明专利]替格瑞洛与二价金属盐的加合物

说明书

本发明一般地涉及替格瑞洛与二价金属盐的加合物。本发明还一般地涉及包含所述加合物的药物组合物，以及使用该加合物在患有冠状动脉、脑血管或外周血管疾病的患者中治疗或预防动脉血栓性并发症的方法，以及获得此加合物的方法。

背景技术

具有下式结构的替格瑞洛(TCG；3-[7-[[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)-(1S,2S,3R,5S)-1,2-环戊二醇)

显示出药物活性，其作为P2Y12受体拮抗剂起作用，并且因此可用于治疗或预防血栓形成事件，例如中风、心脏病发作、急性冠脉综合征或具有ST升高的心肌感染、其他冠状动脉疾病和动脉血栓形成，以及与血小板聚集相关的其它病症(WO 2000/34283)。

替格瑞洛(TCG)可作为多种实质上不同的晶形(多晶型物I、多晶型物II、多晶型物III和多晶型物IV)，如WO2001/092262描述的那样。

此外，WO2011/067571公开了替格瑞洛与共形成剂分子的共晶，其中所述共形成剂分子选自乙醇酸、水杨酸、癸酸、龙胆酸、戊二酸、香草酸、琥珀酸、丙二酸和麦芽酚。

国际申请WO2000/034283和WO2010/030224描述了通过结晶纯化替格瑞洛的方法。

发明概述

本发明提供了替格瑞洛与二价金属盐的物理稳定的加合物。这些加合物的实施方案包括与二价碱土金属盐例如MgCl₂、MgBr₂、Mg(OAc)₂、CaCl₂和Ca(OAc)₂的加合物，以及与其他二价金属盐例如FeCl₂、Fe(OAc)₂的加合物。

本发明的加合物作为替格瑞洛的工业高效纯化和分离的中间体非常有用。

附图简述

图1.描述了TCG×CaCl₂加合物的X-射线粉末衍射图。

图2.描述了实施例6a)中制备的TCG×CaCl₂加合物在21天后的DSC热分析图。

图3.描述了实施例6a)中制备的TCG×CaCl₂加合物在31天后的DSC热分析图。

图4.描述了实施例6b)中制备的TCG×CaCl₂加合物的DSC热分析图。

图5.描述了实施例6b)中制备的TCG×CaCl₂加合物在4天后的DSC热分析图。

图6.描述了实施例6c)中制备的无定形TCG的DSC热分析图。

图7.描述了实施例6c)中制备的无定形TCG在1天后的DSC热分析图。

图8.描述了实施例7a)中制备的测试样品的UPLC图。

图9.描述了根据比较实施例7b)的纯化的TCG的UPLC图。

图10.描述了根据实施例7c)的TCG×CaCl₂加合物的UPLC图。

图11.描述了根据实施例7c)的纯化的TCG的UPLC图。

图12.描述了实施例8a)中制备的测试样品的UPLC图。

图13.描述了根据比较实施例8b)的纯化的TCG的UPLC图。

图14.描述了根据实施例8c)的TCG×CaCl₂加合物的UPLC图。

图15.描述了根据实施例8c)的纯化的TCG的UPLC图。

图16.描述了实施例9a)中制备的测试样品的UPLC图。

图17.描述了根据比较实施例9b)的纯化的TCG的UPLC图。

图18.描述了根据实施例9c)的TCG×CaCl₂加合物的UPLC图。

图19.描述了根据实施例9c)的纯化的TCG的UPLC图。

图20.描述了1h后，与结晶TCG(多晶型物II)相比较，TCG×CaCl₂加合物的pH-依赖性溶解度。

发明详述和优选实施方案

本发明各方面、优点特征和优选实施方案将在以下更详细描述，然而应当注意这些方面、优点特征以及实施方案和实施例仅用于阐述目的，而不以任何方式限制本发明。