[发明专利]作为mGluR5受体活性的调节剂的乙炔基衍生物

说明书

本发明涉及式I的乙炔基衍生物，或其药用酸加成盐、外消旋混合物或其相应的对映异构体和/或光学异构体和/或立体异构体：

其中

Y是N或CH；

R¹是氟或氯。

现在已经惊人地发现通式I的化合物是代谢型谷氨酸受体拮抗剂(NAM＝负变构调节剂)。式I的化合物的特征是具有有价值的治疗性质。它们可以用于治疗或预防mGluR5受体介导的病症。

在中枢神经系统(CNS)中，通过由神经元发出的神经递质与神经受体的相互作用发生刺激的传递。

谷氨酸是大脑中的主要兴奋性神经递质，并且在多种中枢神经系统(CNS)功能中具有独特的作用。谷氨酸依赖性刺激物受体分成两个主要的类别。第一个主要类别，即离子型受体，其形成配体控制的离子通道。代谢型谷氨酸受体(mGluR)属于第二个主要类别，而且还属于G-蛋白偶联受体家族。

目前，已知这些mGluR有八个不同的成员，并且这些成员中的一些甚至还有亚型。根据它们的序列同源性、信号转导机制和激动剂选择性，这八种受体可以细分成三个亚组：

mGluR1和mGluR5属于I组，mGluR2和mGluR3属于II组，且mGluR4，mGluR6、mGluR7和mGluR8属于III组。

属于第一组的代谢型谷氨酸受体的负变构调节剂可以用于治疗或预防急性和/或慢性神经障碍如帕金森病(Parkinson’s disease)，脆性X染色体综合征(Fragile-X syndrome)，自闭性障碍(autistic disorders)，认知障碍(cognitive disorders)和记忆缺失(memory deficits)，以及慢性和急性疼痛和胃食管回流病(gastroesophageal reflux disease)(GERD)。

就此而言其他可治疗的适应证是：由分流手术或移植导致的脑功能受限，脑血供不良，脊髓损伤，头部损伤，由妊娠导致的缺氧，心脏停搏和低血糖。更多的可治疗的适应证是缺血，亨廷顿舞蹈症，肌萎缩侧索硬化(ALS)，由AIDS导致的痴呆，眼损伤，视网膜病变，特发性帕金森病(idiopathic parkinsonism)或由药物导致的帕金森病以及导致谷氨酸缺乏功能的病况，诸如例如肌肉痉挛、惊厥、偏头痛、尿失禁、尼古丁成瘾(nicotine addiction)、阿片成瘾、焦虑症、呕吐、运动障碍和抑郁症。

完全或部分由mGluR5介导的病症是例如，神经系统的急性、创伤性和慢性退行性过程，诸如阿尔茨海默病，老年性痴呆，帕金森氏病，亨廷顿舞蹈症，肌萎缩侧索硬化和多发性硬化，精神病诸如精神分裂症和焦虑症，抑郁症，疼痛和药物依赖(Expert Opin.Ther.Patents(2002)，12(12))。

选择性mGluR5拮抗剂尤其可用于治疗需要降低mGluR5受体激活的疾病，如焦虑和疼痛、抑郁症、脆性X染色体综合征、自闭症谱系障碍(autism spectrum disorders)、帕金森病和胃食管回流病(GERD)。

本发明的目的是式I的化合物及其药用盐，作为药物活性物质的上述化合物及其制备。本发明的进一步的目的是基于根据本发明的化合物的药物及其制备以及所述化合物在控制或预防mGluR5受体(NAM)介导的疾病(所述疾病有焦虑和疼痛、抑郁症、脆性X染色体综合征、自闭症谱系障碍、帕金森病和胃食管回流病(GERD))中的用途，以及，分别地，在制备相应药物中的用途。

本发明的一个实施方案是式I的化合物，其中Y是N。

这些化合物是

5-(3-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-甲酸叔丁基-乙基-酰胺

5-(3-氯-苯基乙炔基)-嘧啶-2-甲酸叔丁基-乙基-酰胺。

本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中Y是CH。

这些化合物是

5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-甲酸叔丁基-乙基-酰胺

5-(3-氯-苯基乙炔基)-吡啶-2-甲酸叔丁基-乙基-酰胺。

本发明的一个具体的实施方案由以下化合物组成：

5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-甲酸叔丁基-乙基-酰胺

5-(3-氯-苯基乙炔基)-吡啶-2-甲酸叔丁基-乙基-酰胺

5-(3-氟-苯基乙炔基)-嘧啶-2-甲酸叔丁基-乙基-酰胺

5-(3-氯-苯基乙炔基)-嘧啶-2-甲酸叔丁基-乙基-酰胺