[发明专利]表现出不溶性微粒显著减少的依那西普制剂

权利要求书

1.一种为了长期储存而稳定化的含水药物组合物，其包括依那西普和用于防止、抑制或者减少所述组合物中的不溶性微粒的出现的稳定剂，其中，所述稳定剂包括表面活性剂，优选地，所述表面活性剂选自聚山梨醇酯表面活性剂和泊洛沙姆表面活性剂，而且与不包含表面活性剂的依那西普组合物相比，所述表面活性剂能够使得所述组合物中的不溶性微粒显著减少；其中，所述组合物不含有，或者基本上不含有作为稳定剂的精氨酸。

2.根据权利要求1所述的稳定化的组合物，其中，所述稳定剂包括选自聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯40和聚山梨醇酯20的聚山梨醇酯表面活性剂。

3.根据权利要求2所述的稳定化的组合物，其中，所述稳定剂包括聚山梨醇酯80。

4.根据权利要求1所述的稳定化的组合物，其中，所述稳定剂包括泊洛沙姆表面活性剂，并且所述泊洛沙姆表面活性剂是普朗尼克F-68。

5.根据权利要求1所述的稳定化的组合物，其中，所述组合物的特征在于：(a)“T0”时每毫升所述组合物包含尺寸为约1-10μm的一定量的不溶性微粒，其中，与不具有表面活性剂的相同组合物相比，所述一定量的不溶性微粒相当于这种不溶性微粒的至少约50％至70％的减少；和/或(b)“T0”时的制剂中包括一定量的不溶性微粒，从而使得所述依那西普组合物具有(i)每毫升少于约2500个、尺寸为约5-10μm的微粒；(ii)少于约3500个、尺寸为约2-5μm的微粒和(iii)每毫升少于约700个、尺寸为约1-2μm的微粒。

6.根据权利要求5所述的稳定化的组合物，其包括另外的稳定化成分，其中，所述另外的稳定化成分选自：(i)选自丝氨酸、脯氨酸和谷氨酸盐的氨基酸；(ii)选自钙、镁和锌的金属离子；(iii)选自单独的木糖醇或者木糖醇和葡甲胺的组合的木糖醇稳定剂；(iv)选自单独的氯化钠；氯化钠与蔗糖或者海藻糖的组合，以及氯化钠、蔗糖和海藻糖的组合的氯化钠稳定剂；(v)选自单独的葡甲胺；葡甲胺与蔗糖的组合；葡甲胺与氯化钠的组合；葡甲胺与氯化钠和蔗糖的组合的葡甲胺稳定剂；和(vi)糖和多元醇的组合。

7.根据权利要求6所述的稳定化的组合物，其中，所述另外的稳定化成分是葡甲胺并且所述组合物包括：约25至约75mg/ml的依那西普；高达约150mM的葡甲胺；小于约6wt％的蔗糖；任选地高达约100mM的NaCl；约1至约30mM的磷酸钠，以及约0.01至约0.05％(w/v)的聚山梨醇酯或者泊洛沙姆表面活性剂；其中，所述组合物具有约6.0至6.6的pH。

8.根据权利要求6所述的稳定化的组合物，其中，所述另外的稳定化成分是丝氨酸并且所述组合物包括：约0.01至约0.05％w/v的聚山梨醇酯或者泊洛沙姆表面活性剂；约25至约50mg/ml的依那西普；小于约150mM的丝氨酸；约0.5至约3wt％的蔗糖；约1至约30mM的磷酸钠，其中，制剂具有pH 6.0至约7.0以及更优选地约6.0至约6.6，而且最优选介于约6.3至约6.5之间。

9.根据权利要求6所述的稳定化的组合物，其中，所述另外的稳定化成分是脯氨酸并且所述组合物包括：约0.01至约0.05％w/v的聚山梨醇酯或者泊洛沙姆表面活性剂；约25至约50mg/ml的依那西普；小于约150mM的脯氨酸；约0.5至约3wt％的蔗糖；约1至约30mM的磷酸钠，约15至约100mM的NaCl；其中，制剂具有pH 6.0至约7.0。

10.根据权利要求6所述的稳定化的组合物，其中，所述另外的稳定化成分是氯化镁，并且所述组合物包括：约0.01至约0.05％w/v的聚山梨醇酯或者泊洛沙姆表面活性剂；约25至约50mg/ml的依那西普；约1mM至约20mM的氯化镁；任选地高达约6wt％的蔗糖；约25至约150mM的NaCl；约1至约30mM的磷酸钠；其中，所述组合物具有约6.0至约7.0的pH。