[发明专利]具有XTEN和血管性血友病因子蛋白的因子VIII复合物、及其用途

权利要求书

1.一种嵌合蛋白，其包含(i)含有VWF的D'结构域和D3结构域的血管性血友病因子(VWF)蛋白、(ii)XTEN序列和(iii)FVIII蛋白，其中所述VWF片段和所述XTEN序列通过任选的接头连接，其中所述VWF片段或所述XTEN序列连接于所述FVIII蛋白或与所述FVIII蛋白缔合。

2.一种嵌合蛋白，其包含包括以下的式：

(a)V-X-FVIII、

(b)FVIII-X-V、

(c)V-X：FVIII、

(d)X-V：FVIII、

(e)FVIII：V-X或

(f)FVIII：X-V，

其中V包括VWF片段，

X包括一个或多个XTEN序列，

FVIII包括FVIII蛋白；

(-)为肽键或一个或多个氨基酸；且

(:)为共价键或非共价键。

3.如权利要求1或2所述的嵌合蛋白，其中所述XTEN序列通过接头连接于所述FVIII蛋白。

4.如权利要求3所述的嵌合蛋白，其中所述接头为可切割的接头。

5.如权利要求1至4中任一项所述的嵌合蛋白，其包含含有所述VWF片段、所述XTEN序列和所述FVIII蛋白的单一多肽链。

6.如权利要求1至4中任一项所述的嵌合蛋白，其包含第一多肽链和第二多肽链，其中所述第一多肽链包含FVIII且所述第二多肽链包含所述VWF片段和所述XTEN序列。

7.如权利要求1至6中任一项所述的嵌合蛋白，其还包含(iv)连接于所述VWF片段、所述XTEN序列、或所述FVIII蛋白或其任意组合的Ig恒定区或其一部分。

8.一种嵌合蛋白，其包含包括以下的式：

(g)V-L2-X-L1-F1：FVIII-L3-F2；

(h)V-L2-X-L1-F1：F2-L3-FVIII；

(i)F1-L1-X-L2-V：FVIII-L3-F2；

(j)F1-L1-X-L2-V：F2-L3-FVIII；

(k)V-L2-X-L1-F1-L4-FVIII-L3-F2；

(l)F2-L3-FVIII-L4-F1-L1-X-L2-V；

(m)FVIII-L3-F2-L4-V-L2-X-L1-F1；和

(n)F1-L1-X-L2-V-L4-F2-L3-FVIII，

其中V包括VWF片段，

L1、L2和L3中的每一个包括任选的接头，

L4为任选的接头，

FVIII包括FVIII蛋白，

X包括一个或多个XTEN序列，

F1包括任选的Ig恒定区或其一部分，

F2包括任选的另外的Ig恒定区或其一部分；

(-)为肽键或一个或多个氨基酸；且

(:)为共价键或非共价键。

9.如权利要求7或8中任一项所述的嵌合蛋白，其中所述Ig恒定区或其一部分延长所述VWF片段的半衰期。

10.如权利要求7至9中任一项所述的嵌合蛋白，其中所述Ig恒定区或其一部分包含第一Fc区，其连接于所述XTEN序列或所述VWF片段。

11.如权利要求10所述的嵌合蛋白，其中所述Ig恒定区或其一部分通过接头连接于所述XTEN序列。

12.如权利要求12所述的嵌合蛋白，其中所述接头包括可切割的接头。

13.如权利要求7至12中任一项所述的嵌合蛋白，还包含另外的Ig恒定区或其一部分。

14.如权利要求13所述的嵌合蛋白，其中所述另外的Ig恒定区或其一部分包含另外的Fc区。

15.如权利要求14所述的嵌合蛋白，其中所述另外的Ig恒定区或其一部分延长FVIII蛋白的半衰期。

16.如权利要求13至15中任一项所述的嵌合蛋白，其中所述另外的Ig恒定区或其一部分连接于所述FVIII蛋白。

17.如权利要求16所述的嵌合蛋白，其中所述第二Fc区通过接头进一步连接于所述VWF片段。