[发明专利]作为用于治疗数种疾病如抑郁症、糖尿病和帕金森病的TAAR调节剂的吡唑甲酰胺衍生物

说明书

本发明涉及式I的化合物

其中

R¹是苯基，其任选地被卤素，低级烷基，低级环烷基，低级烷氧基，氰基，被卤素取代的低级烷基，被羟基取代的低级烷基，被卤素取代的低级烷氧基或被羟基取代的低级烷氧基取代；或是

吡啶-2，3或4-基，其任选地被卤素，低级烷基，低级环烷基，氰基，被卤素取代的低级烷基，被羟基取代的低级烷基，低级烷氧基，被卤素取代的低级烷氧基或被羟基取代的低级烷氧基取代；或是

嘧啶-2，4或5-基，其任选地被卤素，低级烷基，低级环烷基，被羟基取代的低级烷基或被卤素取代的低级烷基取代；或是

吡嗪-2-基，其任选地被卤素，低级烷基，低级环烷基，被卤素取代的低级烷基，被羟基取代的低级烷基或氰基取代；或是

2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基，或是

噻唑基，其任选地由被卤素取代的低级烷基取代；

R²是氢或低级烷基；

R³是氢，氨基或低级烷基；

Z是键，-CH₂-或-O-；

或涉及其药学上适用的酸加成盐。

本发明包括所有外消旋混合物，所有它们相应的对映异构体和/或光学异构体。此外，式I的化合物的所有互变异构形式也被本发明包括。

现在发现式I的化合物对痕量胺相关受体(TAAR)，尤其是TAAR1具有良好的亲和性。所述化合物可以用于以下疾病的治疗：抑郁症(depression)、焦虑症(anxiety disorders)、双相性精神障碍(bipolar disorder)、注意涣散多动症(attention deficit hyperactivity disorder)(ADHD)、应激相关障碍(stress-related disorders)、精神病性精神障碍(psychotic disorders)如精神分裂症(schizophrenia)、神经病(neurological diseases)如帕金森病(Parkinson’s disease)、神经变性疾病(neurodegenerative disorders)如阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)、癫痫(epilepsy)、偏头痛(migraine)、高血压(hypertension)、精神作用物质滥用(substance abuse)和代谢性疾病(metabolic disorders)如进食障碍(eating disorders)、糖尿病(diabetes)、糖尿病并发症(diabetic complications)、肥胖症(obesity)、异常脂肪血症(dyslipidemia)、能量消耗和同化障碍(disorders of energy consumption and assimilation)、体温稳态紊乱和功能障碍(disorders and malfunction of body temperaturehomeostasis)、睡眠和昼夜节律障碍(disorders of sleep and circadian rhythm)、以及心血管疾病(cardiovascular disorders)。

对于可以结合至肾上腺素能受体的化合物报道的一些生理效应(即心血管效应、低血压、镇静诱导)(WO02/076950，WO97/12874或EP 0717 037)在旨在治疗如上所述的中枢神经系统疾病的药物的情况下可能被认为是不适宜的副作用。因此，适宜的是获得与肾上腺素能受体比较对于TAAR1受体具有选择性的药物。本发明的目标物对TAAR1受体显示超过肾上腺素能受体的选择性，尤其是与人类和大鼠α1和α2肾上腺素能受体比较的良好选择性。

经典的生物胺(血清素，去甲肾上腺素，肾上腺素，多巴胺，组胺)在中枢和外周神经系统中作为神经递质发挥重要的作用[1]。它们的合成和储存，以及它们在释放后的降解和再吸收被严格调节。已知生物胺水平的不平衡在很多病理情况下是造成改变的脑功能的原因[2-5]。第二类的内源胺化合物，即通常所说的痕量胺(TA)与经典的生物胺在结构、新陈代谢和亚细胞定位方面显著地重叠。TA包括p-酪胺、β-苯基乙胺、色胺和章鱼胺，并且它们在哺乳动物神经系统中以通常比经典的生物胺低的水平存在[6]。

它们的调节异常与多种精神病学疾病相关，如精神分裂症和抑郁症[7]，以及其他病情如注意涣散多动症、偏头痛、帕金森病、精神作用物质滥用和进食障碍[8，9]。