[发明专利]生产阿托伐他汀中间体的方法

说明书

发明领域

发明背景

阿托伐他汀([R-(R*,R*)]-2-(4-氟苯基)-β-基-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸半钙盐，(结构式IV)是作为酶3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶A还原酶(HMG-CoA还原酶)的抑制剂有用的药物成分，因此其作为降血脂和降血胆固醇药剂有用。

可通过结构式I的中间体生产阿托伐他汀，其中结构式I的中间体可产生于Paal-Knorr类型缩合反应中，该反应涉及使结构式II的化合物

与结构式III的化合物

反应，其中R1和R2可以相同或不同，并且选自H；直链或分支的、被取代或未被取代的C1-C6烷基；或者R1和R2共同表示结构式CRaRb的亚烷基(alkylidene)基团，其中Ra和Rb可以相同或不同，并且选自具有1-6个原子的烷基基团，其中R3表示C1-C6烷基基团。

WO2006/097909中描述了这种反应。所述反应的一个缺点是产率不足。另一个缺点是反应温度过高。

发明详述

因此，本发明提供用于生产结构式I的化合物的方法，

所述方法包括：使结构式II的化合物

与结构式III的化合物

反应，其中R1和R2可以相同或不同，并且选自H；直链或分支的、被取代或未被取代的C1-C6烷基；或者R1和R2共同表示结构式CRaRb的亚烷基基团，其中Ra和Rb可以相同或不同，并且选自具有1-6个原子的烷基基团，优选地Ra和Rb是甲基或形成环己基或环戊基基团，最优选地Ra和Rb是甲基，并且其中R3表示C1-C6烷基基团，优选地R3是异丙基、2-丁基、环己基或叔丁基，最优选地R3是异丙基，其中所述反应在碱存在时进行。

本发明的反应作为Paal-Knorr缩合类型反应为本领域技术人员所知。

发明人已出乎意料地发现：使用碱可允许较低的反应温度和/或可导致较高产率。另外，还可省略相分离步骤。

可以以任意顺序向过程中加入碱。例如，碱可以与其它反应物一起加入。

碱可包含仲胺。本领域技术人员没有动机将仲胺包括在所述方法中，因为仲胺能够与存在于结构式II的化合物中的酮官能团反应并导致不想要的副产物。能够使用的碱包括环状或非环状的脂族仲胺、芳族仲胺或杂芳族仲胺，例如二乙胺、哌啶、吗啉和二-异丙胺。优选的碱包含二-异丙胺。

结构式II的化合物可包含2-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-1-苯乙基]-4-甲基-3-氧代戊酸苯基酰胺。

结构式III的化合物可包含胺(即作为游离胺)或者其有机或无机酸，或者它们的混合物。所述化合物可包含(4R,6R)-1,3-二恶烷-4-乙酸,6-(2-氨甲基)-2,2-二甲基-,1-甲基乙基酯((4R,6R)-1,3-dioxane-4-acetic acid,6-(2-aminomethyl)-2,2-dimethyl-,1-methylethylester)的有机酸盐或无机酸盐。优选地，结构式III的化合物包含有机酸盐、更优选地特戊酸盐。

反应温度和反应时间是使得结构式I的化合物被产生的反应温度和反应时间。合适的反应温度可在50-100℃之间，优选地在55-75℃范围内，更优选地在60-70℃范围内。温度优选地≤95℃，更优选地≤90℃，≤85℃，甚至更优选地≤80℃，最优选地≤75℃。反应时间不太关键，其可在例如10-100小时范围内。通常，在较高温度下，反应将进行得更快，而较低的反应温度需要较长反应时间。在反应过程中，本领域技术人员能够容易地监测结构式I的化合物的形成(例如通过HPLC)以判断反应何时完成。

可在环己烷和/或N-甲基-吡咯烷酮存在时进行反应。加入环己烷和/或N-甲基-吡咯烷酮可导致更高的产率和/或可缩短反应时间和/或有利于分离。

可在减压(即低于大气压强)条件下进行反应。在减压条件下进行反应可导致甚至进一步增加产率和/或减少反应时间。优选地，反应压力在500-700Torr之间，甚至更优选地在600-650Torr之间，优选地在真空下进行反应。Torr是工业过程中使用的被普遍接受的压强单位，它为本领域技术人员所公知。换算为：100000Pa相当于750.06torr。