[发明专利]提高谷胱甘肽的组合物及其用途

说明书

发明领域

本发明涉及提高细胞和组织中还原型谷胱甘肽水平的组合物及其用途。更具体地，本发明涉及含巯基的短肽在以谷胱甘肽失调为特征的血液疾患(blood disorder)的治疗中及在生物样品的保存中的用途。

发明背景

血液疾患是影响包括红血细胞、白血细胞和血小板的血液组分的一种或更多种的医学状况。

例如，血红蛋白病是包括有缺陷的血红蛋白(Hb)生成的一组遗传性血液疾患。不同的血红蛋白病分成两个主要的组：地中海贫血综合征，以结构正常的珠蛋白亚基的减少合成为特征；及血红蛋白结构变体(异常血红蛋白)综合征，以结构异常的珠蛋白亚基的合成为特征。两组皆由珠蛋白相关基因中的突变和/缺失引起。一些血红蛋白病为混合型，其结合了两个主要组的特征。血红蛋白病最通常的临床表现包括严重程度多变的贫血和多变的病理生理。

在常染色体隐性疾病地中海贫血综合征中，珠蛋白链生成的减少可由基因缺失或突变产生，所述基因缺失或突变不利地影响mRNA产物的转录或稳定性。地中海贫血的主要类型为由4个α-珠蛋白基因的一个或更多个中的缺失或突变产生的α-地中海贫血，和由2个β-珠蛋白基因的一个或更多个中的缺失或突变产生的β-地中海贫血。

地中海贫血的两个主要类型基于其严重程度和受到影响的基因拷贝的数目被进一步分类。β-地中海贫血包括轻型β-地中海贫血(β-thalassemia minor)(也被称作β-地中海特征(β-thalassemia trait))、中间型β-地中海贫血和重型β-地中海贫血(也被称为库利贫血(Cooley's anemia))。通常，如果1个β-珠蛋白基因受到影响，结果是轻型地中海贫血。如果2个β-珠蛋白基因受到影响，结果是中间型或重型地中海贫血，取决于基因受到多么严重的影响。基因可被突变或甚至完全地被缺失。

α-地中海贫血包括静止型携带者状态(silent carrier state)，其中1个基因受到影响；α-地中海贫血特征(α-thalassemia trait)，其中2个基因受到影响；血红蛋白H病，其中3个基因受到影响；及重型α-地中海贫血(也被称为巴氏血红蛋白胎儿水肿(Hb Bart’s hydrops fetalis))，其中4个基因受到影响。后者为通常在子宫内(in utero)被诊断出的严重状况，并且具有重型α-地中海贫血的胎儿通常被流产、为死胎、或出生后很快死亡。

除了减少的血红蛋白生成之外，地中海贫血的表现由于导致的链失衡而更加恶化：在α-地中海贫血中，β-珠蛋白链和/或γ-珠蛋白链过度生成。相似地，在β-地中海贫血中，α-链过度生成。血红蛋白链失衡损害红血细胞、缩短其寿命、并且有时甚至将其破坏，导致贫血。

在为常染色体显性状况的血红蛋白结构变体综合征中，珠蛋白链的结构缺陷是由于在α链或β链中改变了的氨基酸序列造成的。至今已描述了数以百计的血红蛋白变体，其大多数在临床上是良性的或可以忽略的。然而，有一些与病理有关。临床上值得注意的变体被分成4组。第一组包括具有聚集趋势的变体，其与镰状细胞综合征有关，例如HbS变体。生成HbS的β-珠蛋白基因中的点突变通过导致HbS的沉淀和聚合致使红细胞镰状化而发挥其作用。这些镰状化的细胞缺乏可变形性，堵塞微血管，并导致坏死和组织梗死，其表现为疼痛型镰状细胞危象。永久性变形的细胞随后在健康红细胞通常的120天寿命的很久之前被从循环中清除，促成慢性非溶血性和/或溶血性贫血。该临床表现通常仅在具有纯合型镰状细胞病的个体中发生。

第二组Hb变体包括伴随异常血红蛋白合成的变体，例如HbE。第三组包括具有沉淀趋势的变体，其与溶血(易碎的红血细胞)有关，例如Hb 第四组包括伴随异常氧气运输和先天性红血球增多症，例如Hb Johnstown，或伴随先天性发绀(异常高铁血红蛋白，HbM异常，例如，M-Iwate)的变体。

不同血红蛋白病的治疗取决于疾病的严重程度。例如，造血干细胞移植是对严重类型的地中海贫血的优选治疗。支持性而不是治愈性治疗包括终生定期输血，连同铁螯合。治疗镰状细胞病症状的药物包括镇痛药、抗生素、皮质类固醇、ACE抑制剂及羟基脲。