[发明专利]血脂异常症治疗剂

说明书

技术领域

本发明以预防和/或治疗例如动脉粥样硬化症、高胆固醇血症的高脂血症状态为目的，涉及含有将过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR；Peroxisome Proliferator-Activated Receptor)中的α型(PPARα)选择性活化的化合物(1)和胆固醇吸收抑制剂的组合物以及这些药物的合用。

背景技术

近年来，由于饮食欧美化，所谓生活习惯病范畴的高胆固醇血症、高甘油三酯血症、低HDL胆固醇血症等有增加的倾向。此外，最近，具有高胆固醇血症以及高甘油三酯血症二者的混合型或复合型血脂异常症有所增加。尤其是混合型血脂异常症患者的LDL胆固醇(LDL-C)和甘油三酯(TG)上升、HDL胆固醇(HDL-C)降低，在如上所述的高TG、低HDL-C状态下，发现某些患者也具有代谢综合征或糖尿病。已证实高LDL-C血症、低HDL-C血症、高TG血症为冠状动脉疾病(coronary artery disease：CAD)或脑血管疾病等的危险因素，在日本动脉硬化学会的《动脉硬化性疾病预防指引2012年版》(「動脈硬化性疾患予防ガイドライン2012年版」)中也指出上述血脂异常症管理的重要性。

虽然由于他汀类药物的出现，血脂异常症、尤其是高胆固醇血症已成为医疗满意度相当高的疾病领域，然而，多数大规模临床试验的结果表明，血中LDL胆固醇的进一步降低与冠状动脉疾病的预防有关(越低越好)，所以要求更严格的血脂调控。仅服用他汀类药物不能达到血中LDL-C目标值的患者也较多，其结果导致需要寻求多种药物合用。另一方面，对于高TG血症，贝特类药物显示出更有效的降低效果，对于低HDL-C血症，胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂和载脂蛋白(Apo)A-I上升剂已在研究开发。尤其是，从胆固醇逆转运和动脉硬化进程的控制以及阻止的方面出发，预期今后血中HDL-C上升药物会更加受到重视(非专利文献1)。

PPAR属于核内受体家族的受体之一。该受体己知有3个亚型(α、γ、δ)存在(非专利文献2)。其中，PPARα主要在肝脏表达，若将PPARα激活，则抑制载脂蛋白C-III产生，接着，脂蛋白脂肪酶(LPL，lipoprteinlipase)被激活，其结果为脂肪被分解。PPARα激动剂已知有不饱和脂肪酸、非诺贝特(Fenofibrate)、苯扎贝特(Bezafibrate)、吉非罗齐(Gemfibrozil)等贝特类药物(非专利文献3)。此外，近年来有人报告有些化合物比以往的贝特类作用更强且具有选择性地激活PPARα的作用(专利文献1至10)。

胆固醇吸收抑制剂为抑制从小肠吸收饮食性胆固醇的药物。作为决定血中胆固醇浓度的要因，人们认为由肝脏的从头(de novo)合成的胆固醇占7成，饮食性胆固醇占3成，除由他汀类药物抑制胆固醇合成之外，从另外独立的途径，通过抑制从小肠吸收饮食性胆固醇也可降低血中胆固醇。作为胆固醇吸收抑制剂，己知有例如依泽替米贝(Ezetimibe)(Zetia(注册商标))。其作用机制长期不明，最近有人证明其作用机制是通过抑制存在于小肠上皮细胞的胆固醇转运体(Cholesterol transporter(Niemann-Pick C1-Like 1,NPC1-L1))从而抑制胆固醇吸收。除依泽替米贝之外，还有多种具有胆固醇转运体抑制作用的化合物的报告(专利文献11至14)。

以具有血中LDL-C和血中TG上升、血中HDL-C降低特征的混合型血脂异常症患者为对象，有人在探讨上述贝特类药物与依泽替米贝的合用(专利文献15，非专利文献4、5)。然而，本发明化合物(1)与依泽替米贝合用时，对于血脂异常症呈现何种合用效果尚不为人知。

专利文献

专利文献1：国际公开WO2005/023777号小册子

专利文献2：国际公开WO2009/080248号小册子

专利文献3：国际公开WO2009/047240号小册子

专利文献4：国际公开WO2008/006043号小册子

专利文献5：国际公开WO2006/049232号小册子

专利文献6：国际公开WO2006/033891号小册子

专利文献7：国际公开WO2005/009942号小册子

专利文献8：国际公开WO2004/103997号小册子

专利文献9：国际公开WO2005/097784号小册子

专利文献10：国际公开WO2003/043997号小册子

专利文献11：国际公开WO2007/008541号小册子