[发明专利]用于伤口治疗的药物

说明书

技术领域

本发明涉及用于再生性治疗特别是伤口愈合的药物领域。

背景技术

伤口愈合构成复杂、动态和精心策划的过程，当皮肤组织破裂出现时，所述过程被激活。贯穿伤口愈合过程，发生一系列事件，包括血小板聚集、凝血级联活化、细胞迁移、细胞增殖、炎性浸润、细胞分化和组织重塑。尽管这些事件的级联看起来良好区分且分成三个时期，即炎症、增殖以及伤口收缩和重塑，但它们实际上彼此重叠，并且继续或更新的组织损伤可以在现有伤口内的受影响部位处再起始所述序列。

皮肤组织损伤和血管破坏之后是纤维蛋白凝块形成，其提供了细胞迁移到伤口内的基底。受一系列分子吸引的嗜中性粒细胞，吞噬异物和细菌，逐步替换为分化为巨噬细胞的单核细胞。巨噬细胞吞噬微生物、细胞外基质的碎片、纤维蛋白、嗜中性粒细胞、红细胞及其他碎片，并且分泌对于有效伤口修复视为关键的多种分子。在慢性伤口中，该时期的一种或多种组分看起来是失调的，导致延迟的伤口愈合。来自角质化细胞、成纤维细胞和平滑肌细胞的生长因子表达在糖尿病伤口中减少，负面影响初始止血栓子的形成。另外，已观察到对细胞因子释放、趋化性、粘连和吞噬活性的高血糖症以及高脂血症相关的损害。

受损的伤口愈合与增加的发病率和死亡率相关。不愈合的伤口通常导致截肢术。然而，尽管深入研究，但确切潜在发病机制仍未完全阐明。它看起来是微血管和大血管疾病的净结果。

伤口愈合通常在糖尿病中是延迟的，并且血管病看起来显著参与。另外，神经病以及支持间充质细胞迁移和活化的生长因子的缺乏已公认为延迟的糖尿病伤口愈合的原因之一。看起来是糖尿病状态自身固有的其他因素，例如细胞形态和功能中的变化已牵涉其发病机理。

Mistry Sucharita J等人(2007)描述了在用抗stathmin核酶处理后减少的HUVEC细胞增殖。据说核酶干扰微管代谢且使微管聚合和解聚之间的平衡朝向聚合微管转变，这干扰细胞生长且具有抗血管生成效应。

WO 2008/039390 A2描述了在癌症治疗中的肿瘤相关抗原和壳聚糖的疫苗缀合物。一种可能的抗原是stathmin。

WO 2007/089151 A1(EP 1815863 A1)将stathmin鉴定为TLR3活化物质且提议在神经变性病症例如阿尔茨海默氏病中的变性炎症过程的治疗。还提及了伤口的治疗。

另一方面，US 6,429,304 B1教导具有抗有丝分裂活性的化合物，其可以用于治疗多种增殖性疾病例如癌症或“异常伤口愈合”。作用模式是阻止细胞生长。化合物的抗有丝分裂活性基于所谓的微管解聚能力。一种此类化合物是stathmin，也称为OP18。

WO 2004/113561 A2是陈述stathmin或癌蛋白18阻止由于微管蛋白减少而不受控制的细胞生长的另外的文件。

这些文件无一研究了stathmin在实际中的伤口愈合中的作用。这些专利文件的作者进一步提及关于在伤口愈合中的可能作用的相反陈述。因此仍有待阐明stathmin是否在伤口愈合中具有任何有益作用。

目前的伤口愈合治疗旨在给伤口清洁且清创，治疗可能的感染以减少伤口的炎症期，并且任选施加迁移或生长因子例如PDGF。另外，目前的伤口治疗制剂并非令人满意，并且存在改良的伤口愈合组合物的当前需要。

发明简述

本发明提供了stathmin、编码stathmin的核酸或表达stathmin的细胞在伤口治疗中或减少伤口结瘢的用途。在相关方面，本发明还涉及用于伤口治疗的stathmin、编码stathmin的核酸或表达stathmin的细胞。进一步地，本发明涉及stathmin、编码stathmin的核酸或表达stathmin的细胞在制备伤口治疗中的药物中的用途。还提供了包含stathmin的药物组合物。本发明进一步提供了增加或诱导间充质细胞、表皮细胞和/或干细胞，特别是基质干细胞和/或造血干细胞的增殖和/或迁移，用于刺激免疫细胞优选天然杀伤细胞，用于刺激成纤维细胞，用于刺激上皮细胞优选表皮的上皮细胞，或用于刺激血管生成，特别是用于刺激所述细胞尤其是间充质细胞和/或成纤维细胞中的IL-8产生，用于刺激单核细胞和/或巨噬细胞的体外或体内方法。可以诱导单核细胞和/或巨噬细胞以产生细胞因子，例如IL-6、IL-8、MIP-1、MIP-2。所有这些方面是等价的，并且所有优选实施方案同样涉及这些方面中的每一个。