[发明专利]诸如NPS89636的钙/阳离子感应受体(CASR)拮抗剂在治疗炎性肺病(哮喘或COPD)中的应用

说明书

本发明涉及用于治疗炎性肺病的治疗剂，炎性肺病特别是哮喘或慢性阻塞性肺病(COPD)，但不限于此；涉及所述治疗剂的治疗方法；包含所述治疗剂和至少一种其他试剂的组合治疗剂；以及含有以上的喷雾器或吸入器。本发明在医学和兽医领域具有应用。

发明介绍

炎性肺病通常具有慢性性质，它们增加发病率，并且可以最终导致死亡。炎性肺病包括一系列疾病，包括但不限于，哮喘、支气管炎和慢性阻塞性肺病(COPD)。

在这类疾病中，哮喘影响了英国人口中的十二分之一，其中540万人目前正在接受治疗。英国是欧州青壮年哮喘发病率最高的国家之一，且在过去的30年中，报告哮喘症状的儿童数量增加了六倍。据估计，每天有三人死于哮喘。哮喘耗费NHS(英国国家医疗服务体系)每年大约十亿英镑，并因哮喘导致每年至少一百万工作日的丧失。

此外，虽然目前的哮喘药物疗法对很多患者来说足以控制这个疾病，但是很大一部分患者反应并不好，而且继续忍受症状和已有治疗的不希望的作用。事实上，哮喘治疗费用中的很大一部分针对即使利用现有治疗手段过度治疗但症状很难被控制的患者(接近总数的百分之十)。

因此，迫切需要更好的了解致病的过程，进而能够研制出瞄准新鉴定的分子机制的新的治疗试剂，进而提高患者的生活质量并降低哮喘治疗成本。

哮喘的特征是由于支气管痉挛、支气管高反应性(BHR)、炎症和气道重建导致的过度的气道狭窄。BHR表现为哮喘的气道平滑肌对多种特异性和非特异性刺激反应过度，是基本的病理生理学特征。尽管BHR主要特征的详细状态已存在，但潜在原因却依然不被充分理解。在哮喘中，多聚阳离子的血浆浓度显著增加。事实上，诸如多聚精氨酸、多聚L-赖氨酸、精胺、嗜曙红细胞衍生的阳离子蛋白(ECP)的多聚阳离子为哮喘严重程度的标志物，并有证据表明，它们可能直接贡献于该疾病的发病机制。哮喘气道粘膜中多聚阳离子的增加与哮喘中BHR/气道重建之间的关联长时间依赖就清楚了，并且已被判断为归因于它们的正电荷，但是将多聚阳离子增加与BHR关联起来的确切分子机制依然未得到解释。

但是在本文中，我们第一次证实：细胞外钙/阳离子感应受体(CaSR)提供了多聚阳离子和哮喘中BHR/气道重建之间的关联，因此是用于哮喘治疗的一个关键的新的分子靶点。

CaSR是一个多向性的G蛋白偶联受体，在矿物离子代谢发挥基础作用(参考近期综述(1))。虽然细胞外Ca²⁺(Ca²⁺o)是该受体的生理配体，但是CaSR仍然可以被多种多聚阳离子激活，包括与哮喘有关的那些多聚阳离子，例如但不限于，多聚L-精氨酸，多聚L-赖氨酸和精胺(2)。CaSR信号转导主要导致细胞内Ca²⁺(Ca²⁺i)动员，这在对于气道平滑肌细胞的情况下，会进而调控细胞对收缩刺激的整体收缩反应，但也同时会影响到这些细胞的寿命、移动性和分泌性。

在本文中，我们证实：CaSR表达于人类和小鼠的气道平滑肌(ASM)细胞，在气道平滑肌细胞中，CaSR能够被多聚阳离子(包括ECP)激活，并且这样的效果可被拮抗剂阻断，拮抗剂例如但不仅限于，CaSR的负性变构调节剂，称为“calcilytic”。Calcilytic阻止由多聚阳离子诱发的支气管缩窄，并在小鼠小叶内支气管能作为温和的支气管扩张剂。此外，我们证实：在清醒的小鼠体内实验中，雾化calcilytic可缓解由多聚阳离子诱发的BHR或接下来的卵清蛋白敏感化作用(哮喘的常见实验模型)。最后，calcilytic可在两种哺乳类物种中降低哮喘和COPD中炎症细胞浸润，即，卵清蛋白敏感化的/卵清蛋白激发的小鼠和脂多糖处理过的天竺鼠。综上数据显示，CaSR代表炎性肺病、特别是特殊哮喘和COPD的新的靶点。

值得注意的是，calcilytic对人类使用安全，并已经在治疗骨质疏松上已处于二期临床实验。

基于近期的研究，由于它们能够降低多聚阳离子诱发的气道高反应性并作为支气管扩张剂，我们在此教导，局部递送的calcilytic可以用于抑制或反转炎性肺病、特别是哮喘和COPD中的气道平滑肌的功能异常。

发明描述

根据本发明的第一方面，提供了钙/阳离子感应受体(CaSR)拮抗剂在治疗炎性肺病中的用途。

根据本发明的第二方面，提供了钙/阳离子感应受体(CaSR)拮抗剂在制备用于治疗炎性肺病的药物中的用途。