[发明专利]雷沙吉兰和普多比啶组合以治疗神经退化性病症，尤其亨廷顿氏病

说明书

本申请要求2013年9月17日申请的美国临时申请案第61/879,007号及2012年9月27日申请的美国临时申请案第61/706,711的权利，所述文献的其全部内容在此以引用的方式并入本文中。

在整个本申请中，通过第一作者和公布年份提及各个公开。这些公开的完整引用呈现在紧接权利要求书前的参考文献部分中。所引用的文献和公开的揭露内容特此以其全文引用的方式并入本申请中，以便较充分地描述截至本文中所述的发明的现有技术水平。

背景技术

亨廷顿氏病(Huntington'sdisease，HD)

亨廷顿氏病(HD)为中枢神经系统的遗传疾病，其特征为舞蹈症和进行性认知退化。HD的症状和病征不知不觉间发生，在约35到50岁始发，但可在成年期之前发生。痴呆或精神障碍(例如抑郁症、神气呆滞、易怒、快感缺乏、反社会行为、完全发作的躁郁症或类精神分裂症精神障碍)在运动障碍之前或与运动障碍同步发生。症状也包括运动异常(如肌抽跃或四肢不规则运动)、步态轻快、做鬼脸、运动失调以及维持运动行为不能(运动保持困难)(如舌出)。随着疾病发展，行走和吞咽变得更为困难并且痴呆变得更严重。大多数HD患者最终需要寄居机构，并且死亡通常发生在症状出现之后13到15年，通常归因于间发性传染(亚吉(Tyagi)等人，2010；默克手册(TheMerckManual))。

HD为由导致DNA序列CAG的重复异常的基因突变造成的常染色体显性病，所述DNA序列CAG编码氨基酸谷氨酰胺。所得亨廷顿蛋白为多聚谷氨酰胺残基有扩展延伸的突变亨廷顿蛋白(mHtt)，从而通过未知机制产生疾病(默克手册)。

HD目前无法治愈。另外，丁苯那嗪为目前食品和药物管理局(FoodandDrugAdministration，FDA)审批通过的治疗亨廷顿氏病的症状的仅有药物。然而，目前可获得支持疗法以处理症状。亨廷顿氏病的症状治疗涉及使用多巴胺拮抗剂、降突触前多巴胺药、抗抑郁剂、镇定剂、抗焦虑苯并二氮呯、抗惊厥剂以及抗生素。舞蹈症和躁动可以通过抗精神病药(例如氯丙嗪25到300mg，经口，每天三次；氟哌啶醇5到45mg，经口，每天两次)部分抑制；使剂量增加直到不能忍受或不合需要的副作用(例如嗜睡、帕金森氏病)出现。或者，可使用丁苯那嗪。剂量以经口12.5mg(每天一次)开始，并且随后增加(到在第二周12.5mg(每天两次)；在第三第周12.5(每天三次)；直到总计每天100mg，分成3次剂量)直到不能忍受的副作用((例如镇静、失静症、帕金森氏病、抑郁症)出现或舞蹈症消退(亚吉等人，2010；默克手册)。

在临床试验中已由有限样品研究包含氯苯氨丁酸、艾地苯醌以及维生素E的若干药剂。HD的一些实验疗法旨在通过N-甲基-D-天冬氨酸受体降低谷氨酸能神经传递和增加粒线体能量生产。然而，目前尚无药物可推荐用于HD(亚吉等人，2010；默克手册)。

雷沙吉兰(Rasagiline)

美国专利5,532,415、5,387,612、5,453,446、5,457,133、5,599,991、5,744,500、5,891,923、5,668,181、5,576,353、5,519,061、5,786,390、6,316,504、6,630,514、7,750,051以及7,855,233揭露也被称作雷沙吉兰的R(+)-N-炔丙基-l-氨基茚(“R-PAI”)，以及其药物学上可接受的盐。这些美国专利也揭露出雷沙吉兰为B型酶单氨氧化酶(“MAO-B”)的选择性抑制剂，并且通过抑制大脑中的MAO-B而适用于治疗帕金森氏病和多种其它病状。

以引用的方式并入的美国专利第6,126,968号、第7,572,834号以及第7,598,420号、美国专利申请12/283,022和12/283,107以及PCT公开WO95/11016和WO2006/014973揭露包含雷沙吉兰的药物组合物和其制备方法。

为指示作为初始单一疗法以及作为左旋多巴(levodopa)的附加疗法的用于治疗特发性帕金森氏病的病征和症状的市售雷沙吉兰甲磺酸盐立即释放配制品。雷沙吉兰的当前市售配制品会快速吸收，在约1小时内到达峰值血浆浓度(t_max)。雷沙吉兰的绝对生物可用性为约36％。(产品标签2006年5月)。

普多比啶(Pridopidine)