[发明专利]包含替格瑞洛的固态口服医药制剂

说明书

技术领域

本发明涉及包含替格瑞洛(ticagrelor)作为活性医药组成的固态口服医药制剂以及该制剂的制备方法。

背景技术

由式(I)表示的具有化学名称(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)-1,2-环戊二醇的化合物替格瑞洛

在WO 1999/005143中有泛泛的描述并在EP 1 135 391中具体地提及。此文献也描述了其制备方法，以及替格瑞洛在治疗或预防心肌梗死、中风、周围血管疾病等中的用途。

WO 2001/092262描述了替格瑞洛的4种多晶形以及1种无定形形式。WO 2011/067571描述了与多种共成型物(coformer)(例如乙醇酸、水杨酸、琥珀酸、丙二酸及4-羟基-3-甲氧基苯羧酸)的共晶体。

医药制剂在公司Astra Zeneca的2篇申请WO 2008/024044及WO 2008/024045中有所描述。WO 2008/024044描述了一种固态制剂，其包含一种或多种填充剂、一种或多种粘合剂，优选地一种或多种崩解剂以及优选地一种或多种润滑剂。根据WO 2008/024044的实施例1，将羧甲基淀粉钠盐以3重量％的量用作崩解剂。文献没有提及没有使用崩解剂的任何实施例。WO2008/024045描述了一种极其类似的固态制剂，其包含一种或多种填充剂、一种或多种粘合剂、优选地一种或多种崩解剂以及优选地一种或多种润滑剂。此文献指出崩解剂的使用是必需的。该文献中提及的特定实施例包含2-6重量％的崩解剂，该崩解剂为羧甲基淀粉钠盐。

WO 2011/076749涉及在制剂中所用的替格瑞洛的粒度，因为熟知替格瑞洛是一种难溶性化合物。在此申请中所引述的实施例中，崩解剂是以4-6重量％范围中的量使用。

替格瑞洛是以商品名称Brilique出售以呈包衣片剂的形式预防抗血栓形成事件。市售制剂也包含作为崩解剂的羧甲基淀粉钠盐。

发明内容

本发明涉及一种固态口服医药制剂，其包含具有化学名称(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)-1,2-环戊二醇的替格瑞洛，又包含不具有崩解效果的至少一种非吸湿性填充剂和/或至少一种非吸湿性粘合剂。

具体实施方式

非吸湿性填充剂意指水溶性填充剂、一般优选糖醇，例如葡萄糖、果糖、蔗糖、乳糖一水合物、无水乳糖、棉子糖、异麦芽糖、海藻糖、葡萄糖结合剂(dextrates)、甘露醇、赤藓糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、木糖醇、乳糖醇、可压缩糖。例如，羟丙基纤维素或麦芽糖可用作非吸湿性粘合剂。根据本发明的组合物优选地包含0.5-30重量％粘合剂，优选地1-7重量％粘合剂及最优选地2-4重量％粘合剂。

如本发明所用的术语非吸湿性指一种具有低接收及固持水份能力的物质。或，以更好的方式表达，术语非吸湿性指一种具有低于6重量％的平衡含水量的物质。此值是通过动态蒸汽吸附(DVS)在60％的相对湿度及温度25℃下确定的。平衡含水量是基于利用DVS法在60％的相对湿度及温度25℃下测量的吸附等温曲线确定的。

本领域技术人员了解崩解剂在制剂中的使用并不需对增加活性物质的生物利用度有影响。此性质更多地受制剂中存在的活性物质的充足湿化影响。如果可制得在不使用崩解剂下将充分地快速溶解的组合物，则崩解剂自身会变为一种不具有任何实际效果的多余组成。

崩解剂代表通常被视为特殊赋形剂的一类赋形剂。特殊赋形剂(例如崩解剂)的价格比常用赋形剂(例如填充剂)的价格高出很多。崩解剂(例如羧甲基淀粉钠盐或交联羧甲基纤维素钠盐)的价格一般是常见填充剂(例如甘露醇或磷酸氢钙)的价格的几倍。