[发明专利]组合及其用途

说明书

本公开内容描述了抗CD38抗体和美法仑的药物组合。

本申请要求2012年9月25日提交的美国临时专利申请号61/705,172和2013年3月8日提交的美国临时专利申请号61/774,595的优先权，其每一个的公开内容通过引用以其整体结合到本文中。

发明领域

本公开内容描述了抗CD38抗体和美法仑的药物组合。

发明背景

多发性骨髓瘤是B细胞恶性肿瘤，其特征在于在增殖指数低和寿命长的骨髓分泌性浆细胞中潜在蓄积。该病最终攻击骨和骨髓，导致整个骨骼系统中的多发性肿瘤和损伤。

所有癌症中有约1％且所有血液性恶性肿瘤中有近超过10％可归因于多发性骨髓瘤(MM)。MM的发生率在老年人群中增加，确诊时年龄中位数为约61岁。目前可使用的针对多发性骨髓瘤的疗法包括化学疗法，例如长春新碱、BCNU、美法仑、环磷酰胺、阿霉素和泼尼松或地塞米松、干细胞移植、(沙利度胺)、(硼替佐米)、(帕米膦酸盐)和(唑来膦酸)。目前的治疗方案(包括化疗剂的组合)的完全缓解率仅约5％，而中位生存时间为从确诊时间起大概36至48个月。使用高剂量的化学治疗之后接着自体骨髓或外周血液单核细胞移植的最新进展增加了完整缓解率和缓解持续时间。然而，总体生存时间仅略微延长，并且没有证据显示得到治愈。最终，MM患者常常复发，甚至在单独或与类固醇类组合使用干扰素α(IFN-α)进行维持治疗时也如此。

CD38是在这类恶性浆细胞上表达的抗原的实例。CD38所具有的功能包括在黏附和信号转导事件中的受体介导以及(胞外)酶活性这二者。作为一种胞外酶，CD38使用NAD+作为底物，用于环ADP-核糖(cADPR)和ADPR的形成，但也用于烟酰胺和烟酸-腺嘌呤二核苷酸磷酸盐(NAADP)的形成。已表明cADPR和NAADP起Ca2+动员的第二信使的作用。通过将NAD+转化成cADPR，CD38调节胞外NAD+浓度，因此通过调节NAD诱导的细胞死亡(NCID)而调节细胞存活。除了经由Ca2+进行信号转导之外，CD38信号转导经由与T细胞和B细胞上的抗原-受体复合物或其他类型的受体复合物(例如MHC分子)相互作用而发生，并以此方式参与若干细胞反应，并且还参与IgG转换和分泌。

现今，本领域公开了靶向CD38的各种方法。例如CD38特异性抗体描述于WO1999/62526(Mayo Foundation)；WO200206347(Crucell Holland)；US2002164788(JonathanEllis)，其通过引用以其整体予以结合；WO2005/103083，美国序列号10/588,568，其通过引用以其整体予以结合；WO2006/125640，美国序列号11/920,830，其通过引用以其整体予以结合；WO2007/042309，美国序列号12/089,806，其通过引用以其整体予以结合(MorphoSysAG)；WO2006099875，美国序列号11/886,932，其通过引用以其整体予以结合(Genmab)；以及WO08/047242，美国序列号12/441,466，其通过引用以其整体予以结合(Sanofi-Aventis)。然而，为了改进CD38抗体的功效，CD38特异性抗体和其它作用剂的不同组合疗法已公开于例如WO200040265，美国序列号09/226,895，其通过引用以其整体予以结合(ResearchDevelopment Foundation)；WO2006099875和WO2008037257，美国序列号11/886,932和12/442,808，其通过引用以其整体予以结合(Genmab)；WO2012/041800(MorphoSys AG)和WO2010061360，美国序列号13/131,389，其通过引用以其整体予以结合；WO2010061359，美国序列号13130867，其通过引用以其整体予以结合，WO2010061358，美国序列号13130865，其通过引用以其整体予以结合；以及WO2010061357，美国序列号13/130,862，其通过引用以其整体予以结合(Sanofi Aventis)，所有文献均通过引用以其整体予以结合。